معلومة

13.2: اضطرابات المناعة الذاتية - علم الأحياء


المهارات اللازمة للتطوير

  • اشرح سبب تطور اضطرابات المناعة الذاتية
  • قدِّم بعض الأمثلة على أمراض المناعة الذاتية الجهازية والخاصة بالأعضاء

في عام 1970 ، طور الفنان والت كيلي ملصقًا يروج ليوم الأرض ، يظهر فيه شخصية من بوجو، قصته الهزلية المصورة اليومية. في الملصق ، ينظر بوجو عبر غابة مليئة بالقمامة ويقول بسخرية ، "لقد التقينا بالعدو وهو نحن." لم يكن بوجو يتحدث عن جهاز المناعة البشري ، لكن كان من الممكن أن يكون كذلك. على الرغم من أن الجهاز المناعي يحمي الجسم من خلال مهاجمة "الأعداء" (مسببات الأمراض) الغازية ، في بعض الحالات ، يمكن للجهاز المناعي أن يحدد عن طريق الخطأ خلايا الجسم على أنها العدو ، مما يؤدي إلى الإصابة بأمراض المناعة الذاتية.

أمراض المناعة الذاتية هي تلك التي يتعرض فيها الجسم للهجوم من خلال استجابته المناعية التكيفية الخاصة. في الحالات الطبيعية والصحية ، يحفز الجهاز المناعي التسامح ، وهو نقص في الاستجابة المناعية الذاتية. ومع ذلك ، مع المناعة الذاتية ، هناك فقدان للتسامح المناعي ، والآليات المسؤولة عن أمراض المناعة الذاتية تشمل تفاعلات فرط الحساسية من النوع الثاني والثالث والرابع. يمكن أن يكون لأمراض المناعة الذاتية مجموعة متنوعة من الأعراض المختلطة التي تشتعل وتختفي ، مما يجعل التشخيص صعبًا.

أسباب أمراض المناعة الذاتية هي مزيج من التركيب الجيني للفرد وتأثير التأثيرات البيئية ، مثل ضوء الشمس والالتهابات والأدوية والمواد الكيميائية البيئية. ومع ذلك ، فإن غموض هذه القائمة يعكس سوء فهمنا لمسببات هذه الأمراض. باستثناء عدد قليل جدًا من الأمراض المحددة ، لم يتم وصف حدث (أحداث) بدء معظم حالات المناعة الذاتية بشكل كامل.

هناك العديد من الأسباب المحتملة لأصل أمراض المناعة الذاتية ومن المحتمل أن تكون المناعة الذاتية بسبب عدة عوامل. تشير الدلائل الآن إلى أن الخلايا التائية والبائية التنظيمية تلعب دورًا أساسيًا في الحفاظ على التسامح والوقاية من استجابات المناعة الذاتية. تعد الخلايا التائية التنظيمية مهمة بشكل خاص لتثبيط الخلايا التائية ذاتية النشاط التي لا يتم التخلص منها أثناء اختيار الغدة الصعترية والهروب من الغدة الصعترية (انظر الخلايا الليمفاوية التائية والمناعة الخلوية). بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يؤدي تقليد المستضد بين مولدات الضد الممرضة ومستضداتنا الذاتية إلى تفاعل متبادل ومناعة ذاتية. قد تتعرض المستضدات الذاتية المخفية بسبب الصدمة أو التفاعلات الدوائية أو حالات المرض ، وتؤدي إلى استجابة المناعة الذاتية. كل هذه العوامل يمكن أن تسهم في المناعة الذاتية. في النهاية ، يحدث تلف الأنسجة والأعضاء في حالة مرض المناعة الذاتية نتيجة للاستجابات الالتهابية غير المناسبة ؛ لذلك ، غالبًا ما يشمل العلاج الأدوية المثبطة للمناعة والكورتيكوستيرويدات.

أمراض المناعة الذاتية الخاصة بالأعضاء

تعتبر بعض أمراض المناعة الذاتية خاصة بالأعضاء ، مما يعني أن الجهاز المناعي يستهدف أعضاء أو أنسجة معينة. من أمثلة أمراض المناعة الذاتية الخاصة بالأعضاء: مرض الاضطرابات الهضمية ، ومرض جريفز ، والتهاب الغدة الدرقية هاشيموتو ، وداء السكري من النوع الأول ، ومرض أديسون.

مرض الاضطرابات الهضمية

الداء البطني هو مرض يصيب الأمعاء الدقيقة إلى حد كبير ، على الرغم من احتمال إصابة أعضاء أخرى. الأشخاص في الثلاثينيات والأربعينيات من العمر والأطفال هم الأكثر شيوعًا للإصابة ، ولكن يمكن أن يبدأ مرض الاضطرابات الهضمية في أي عمر. إنه ناتج عن تفاعل مع البروتينات ، المعروفة باسم الغلوتين ، والموجودة أساسًا في القمح والشعير والجاودار وبعض الحبوب الأخرى. المرض له عدة أسباب وراثية (الاستعدادات) وتأثيرات بيئية غير مفهومة بشكل جيد. عند التعرض للجلوتين ، ينتج الجسم أجسامًا مضادة مختلفة واستجابة التهابية. تؤدي الاستجابة الالتهابية في الأمعاء الدقيقة إلى انخفاض عمق الميكروفيلي في الغشاء المخاطي ، مما يعيق الامتصاص ويمكن أن يؤدي إلى فقدان الوزن وفقر الدم. يتميز المرض أيضًا بالإسهال وآلام البطن ، وهي أعراض غالبًا ما يتم تشخيصها بشكل خاطئ على أنها متلازمة القولون العصبي.

يتم تشخيص مرض الاضطرابات الهضمية من الاختبارات المصلية لوجود الأجسام المضادة IgA في المقام الأول لمكونات الغلوتين ، وإنزيم ترانسجلوتينامينيز ، والأجسام المضادة الذاتية للاندوميزيوم ، وهو نسيج ضام يحيط بألياف العضلات. عادة ما يتم متابعة الاختبارات المصلية بالتنظير وأخذ خزعة من الغشاء المخاطي في الاثني عشر. وجدت استطلاعات الفحص المصلية أن حوالي 1 ٪ من الأفراد في المملكة المتحدة إيجابيون على الرغم من أنهم لا يظهرون جميعًا الأعراض.1 يتيح هذا التعرف المبكر مزيدًا من المراقبة والوقاية من الأمراض الشديدة.

يتم علاج مرض الاضطرابات الهضمية عن طريق الإزالة الكاملة للأطعمة المحتوية على الغلوتين من النظام الغذائي ، مما يؤدي إلى تحسين الأعراض وتقليل مخاطر حدوث مضاعفات. تشمل المناهج النظرية الأخرى تربية الحبوب التي لا تحتوي على مكونات تفاعلية مناعية أو تطوير مكملات غذائية تحتوي على إنزيمات تكسر مكونات البروتين التي تسبب الاستجابة المناعية.2

اضطرابات الغدة الدرقية

مرض جريفز هو السبب الأكثر شيوعًا لفرط نشاط الغدة الدرقية في الولايات المتحدة. تنجم أعراض مرض جريفز عن إنتاج الغلوبولين المناعي المحفز للغدة الدرقية (TSI) والذي يُسمى أيضًا الجسم المضاد لمستقبلات TSH. يستهدف TSI مستقبل هرمون تحفيز الغدة الدرقية (TSH) ، الذي تنتجه الغدة النخامية بشكل طبيعي. قد يسبب TSI أعراضًا متضاربة لأنه قد يحفز الغدة الدرقية على إنتاج الكثير من هرمون الغدة الدرقية أو يمنع إنتاج هرمون الغدة الدرقية تمامًا ، مما يجعل التشخيص أكثر صعوبة. تشمل علامات وأعراض مرض جريفز عدم تحمل الحرارة وسرعة ضربات القلب وعدم انتظامها وفقدان الوزن وتضخم الغدة الدرقية (تورم الغدة الدرقية وبروز تحت جلد الحلق [الشكل ( فهرس الصفحة {1} )) وجحوظ العين (جحوظ العينين) غالبًا ما يُشار إليه باسم اعتلال العين غريفز (الشكل ( PageIndex {2} )).

الشكل ( PageIndex {1} ): تضخم الغدة الدرقية هو أحد أعراض مرض جريفز والتهاب الغدة الدرقية هاشيموتو.

السبب الأكثر شيوعًا لقصور الغدة الدرقية في الولايات المتحدة هو التهاب الغدة الدرقية هاشيموتو ، المعروف أيضًا باسم التهاب الغدة الدرقية اللمفاوي المزمن. غالبًا ما يصاب مرضى التهاب الغدة الدرقية هاشيموتو بمجموعة من الأمراض المختلفة لأنهم أكثر عرضة للإصابة بأمراض المناعة الذاتية الإضافية مثل مرض أديسون (الذي تمت مناقشته لاحقًا في هذا القسم) ، ومرض السكري من النوع الأول ، والتهاب المفاصل الروماتويدي ، ومرض الاضطرابات الهضمية. التهاب الغدة الدرقية هاشيموتو هو التهاب الغدة الدرقيةح1 مرض خلوي يحدث عندما تتعرض الغدة الدرقية لهجوم من قبل الخلايا الليمفاوية السامة للخلايا ، والضامة ، والأجسام المضادة الذاتية. تؤدي استجابة المناعة الذاتية هذه إلى العديد من الأعراض التي تشمل تضخم الغدة الدرقية (الشكل ( PageIndex {1} )) ، وعدم تحمل البرد ، وضعف العضلات ، والمفاصل المؤلمة والمتصلبة ، والاكتئاب ، وفقدان الذاكرة.

الشكل ( PageIndex {2} ): جحوظ العين ، أو اعتلال عين جريفز ، هو علامة على مرض جريفز. (الائتمان: تعديل العمل بواسطة جوناثان تروب ، مركز كيلوج للعيون بجامعة ميتشيغان)

مرض السكر النوع 1

عادة ما يتم تشخيص داء السكري عند الأطفال والشباب. إنه مرض مناعي ذاتي يعتمد على الخلايا التائية ويتميز بالتدمير الانتقائي للخلايا β لجزر لانجرهانز في البنكرياس بواسطة CD4 Tحخلايا CD8 T ذات 1 وسيط ، والأجسام المضادة للخلايا β ، ونشاط البلاعم. هناك أيضًا دليل على أن العدوى الفيروسية يمكن أن يكون لها دور محفز أو مثبط في تطور داء السكري من النوع الأول (T1D). يؤدي تدمير خلايا إلى نقص إنتاج البنكرياس للأنسولين. في T1D ، قد يحدث تدمير خلايا بيتا على مدى عدة سنوات ، ولكن أعراض ارتفاع السكر في الدم ، والزيادة الشديدة في العطش والتبول ، وفقدان الوزن ، والتعب الشديد عادة ما تبدأ بشكل مفاجئ ، وعادة لا يحدث التشخيص حتى تكون معظم الخلايا بالفعل دمرت.

مرض أديسون المناعي الذاتي

يعد تدمير الغدد الكظرية (الغدد الموجودة فوق الكلى التي تنتج الجلوكوكورتيكويدات والقشرانيات المعدنية والمنشطات الجنسية) سببًا لمرض أديسون ، ويسمى أيضًا قصور الغدة الكظرية الأولي (PAI). اليوم ، يتم تشخيص ما يصل إلى 80٪ من حالات مرض أديسون على أنها مرض مناعي أديسون (AAD) ، والذي ينتج عن استجابة المناعة الذاتية لأنسجة الغدة الكظرية التي تعطل وظيفة الغدة الكظرية. يؤدي اضطراب وظيفة الغدة الكظرية إلى ضعف عمليات التمثيل الغذائي التي تتطلب مستويات هرمون ستيرويد طبيعية ، مما يتسبب في ظهور علامات وأعراض في جميع أنحاء الجسم. هناك أدلة على أن كلا من الخلطية و CD4 T.حيتم توجيه الآليات المناعية ذات الخلايا التائية CD8 T ذات المحرك الواحد نحو قشرة الغدة الكظرية في AAD. هناك أيضًا دليل على أن استجابة المناعة الذاتية مرتبطة بتدمير المناعة الذاتية للغدد الصماء الأخرى أيضًا ، مثل البنكرياس والغدة الدرقية ، وهي حالات يشار إليها مجتمعة باسم متلازمات المناعة الذاتية متعددة الغدد الصماء (APS). في ما يصل إلى 80٪ من مرضى AAD ، يتم إنتاج الأجسام المضادة لثلاثة إنزيمات تشارك في تخليق الستيرويد: 21-hydroxylase (21-OH) ، و 17α-hydroxylase ، وإنزيم الشطر الجانبي للكوليسترول.3الجسم المضاد الذاتي الأكثر شيوعًا الموجود في AAD هو 21-OH ، ويتم تشخيص الأجسام المضادة لأي من الإنزيمات الرئيسية لإنتاج الستيرويد لـ AAD. يتم استهداف خلايا قشرة الغدة الكظرية وتدميرها واستبدالها بأنسجة ليفية عن طريق الالتهاب المناعي. في بعض المرضى ، يتم تدمير ما لا يقل عن 90٪ من قشرة الغدة الكظرية قبل تشخيص الأعراض.

تشمل أعراض AAD الضعف والغثيان ونقص الشهية وفقدان الوزن وفرط التصبغ (الشكل ( PageIndex {3} )) وفرط بوتاسيوم الدم (ارتفاع مستويات البوتاسيوم في الدم) ونقص صوديوم الدم (انخفاض مستويات الصوديوم في الدم) ونقص السكر في الدم (انخفاض مستويات الدم السكر) ، انخفاض ضغط الدم (انخفاض ضغط الدم) ، فقر الدم ، كثرة اللمفاويات (انخفاض مستويات خلايا الدم البيضاء) ، والتعب. تحت الضغط الشديد ، مثل الجراحة ، أو الصدمة العرضية ، أو العدوى ، قد يعاني المرضى المصابون باضطراب الشرايين التاجية من أزمة في الغدة الكظرية تؤدي إلى القيء ، وآلام في البطن ، وتشنجات في الظهر أو الساق ، وحتى انخفاض ضغط الدم الشديد الذي يؤدي إلى الصدمة.

الشكل ( PageIndex {3} ): فرط التصبغ هو علامة على مرض أديسون. (الائتمان: تعديل العمل بواسطة Petros Perros)

تمرين ( PageIndex {1} )

  1. ما هي أسماء أمراض المناعة الذاتية التي تتداخل مع وظيفة الغدة الهرمونية؟
  2. صف كيف تختلف آليات مرض جريفز والتهاب الغدة الدرقية هاشيموتو.
  3. قم بتسمية الخلايا التي تم تدميرها في داء السكري من النوع 1 ووصف النتيجة.

أمراض المناعة الذاتية الجهازية

في حين أن أمراض المناعة الذاتية الخاصة بالأعضاء تستهدف أعضاء أو أنسجة معينة ، فإن أمراض المناعة الذاتية الجهازية تكون أكثر عمومية ، وتستهدف أعضاء أو أنسجة متعددة في جميع أنحاء الجسم. تشمل أمثلة أمراض المناعة الذاتية الجهازية التصلب المتعدد والوهن العضلي الشديد والصدفية والتهاب المفاصل الروماتويدي والذئبة الحمامية الجهازية.

تصلب متعدد

التصلب المتعدد (MS) هو مرض يصيب الجهاز العصبي المركزي بالمناعة الذاتية ويؤثر على الدماغ والنخاع الشوكي. تعد الآفات في مواقع متعددة داخل الجهاز العصبي المركزي علامة مميزة لمرض التصلب المتعدد وتنتج عن تسلل الخلايا المناعية عبر الحاجز الدموي الدماغي. تشمل الخلايا المناعية الخلايا التائية التي تعزز الالتهاب وإزالة الميالين وتنكس الخلايا العصبية ، وكلها تعطل الإشارات العصبية. تشمل أعراض مرض التصلب العصبي المتعدد الاضطرابات البصرية. ضعف العضلات صعوبة في التنسيق والتوازن. أحاسيس مثل التنميل ، أو الوخز ، أو "الدبابيس والإبر" ؛ والمشاكل المعرفية والذاكرة.

الوهن العضلي الوبيل

تؤدي الأجسام المضادة الذاتية الموجهة ضد مستقبلات أستيل كولين (AChRs) في الشق المشبكي للوصلات العصبية العضلية إلى الوهن العضلي الوبيل (الشكل ( PageIndex {4} )). الأجسام المضادة لـ AChR هي IgGs عالية التقارب ويتطلب تركيبها تنشيط خلايا CD4 T للتفاعل مع الخلايا البائية وتنشيطها. بمجرد إنتاج الأجسام المضادة لـ AChR تؤثر على الانتقال العصبي العضلي بثلاث آليات على الأقل:

تمرين ( PageIndex {2} )

  • تكمل الارتباط والتنشيط عند الموصل العصبي العضلي
  • الالتقام الخلوي AChR المتسارع للجزيئات المتشابكة بواسطة الأجسام المضادة
  • حجب AChR الوظيفي ، والذي يمنع ارتباط الأسيتيل كولين الطبيعي ، وتفعيل AChR

بغض النظر عن الآلية ، فإن تأثير مضادات AChR هو ضعف شديد في العضلات وربما الموت من خلال توقف التنفس في الحالات الشديدة.

الشكل ( PageIndex {4} ): الوهن العضلي الوبيل وضعف تقلص العضلات. (أ) يحفز الإطلاق الطبيعي للناقل العصبي أستيل كولين تقلص العضلات. (ب) في الوهن العضلي الوبيل ، تحجب الأجسام المضادة مستقبلات الأسيتيل كولين (AChr) على خلايا العضلات ، مما يؤدي إلى الشلل.

صدفية

الصدفية مرض جلدي يتسبب في ظهور بقع حاكة أو مؤلمة من الجلد الأحمر السميك مع قشور فضية على المرفقين والركبتين وفروة الرأس والظهر والوجه والكفين والقدمين وأحيانًا مناطق أخرى. يصاب بعض الأفراد المصابين بالصدفية أيضًا بنوع من التهاب المفاصل يسمى التهاب المفاصل الصدفي ، حيث يمكن أن تلتهب المفاصل. تنتج الصدفية عن التفاعل المعقد بين الخلايا الكيراتينية والخلايا التغصنية والخلايا التائية والسيتوكينات التي تنتجها هذه الخلايا المختلفة. في عملية تسمى دوران الخلايا ، ترتفع خلايا الجلد التي تنمو بعمق في الجلد إلى السطح. عادة ، تستغرق هذه العملية شهرًا. في الصدفية ، نتيجة لتنشيط السيتوكين ، يحدث دوران الخلايا في غضون أيام قليلة. تتطور البقع السميكة الملتهبة من الجلد التي تتميز بالصدفية لأن خلايا الجلد ترتفع بسرعة كبيرة.

التهاب المفصل الروماتويدي

أكثر أمراض المفاصل الالتهابية المزمنة شيوعًا هو التهاب المفاصل الروماتويدي (RA) (الشكل ( PageIndex {5} )) ولا يزال يمثل تحديًا طبيًا كبيرًا بسبب الأسئلة التي لم يتم حلها المتعلقة بالأسباب البيئية والجينية للمرض. يتضمن التهاب المفاصل الروماتويدي تفاعلات فرط الحساسية من النوع الثالث وتنشيط خلايا CD4 T ، مما يؤدي إلى إطلاق مزمن للسيتوكينات الالتهابية IL-1 و IL-6 وعامل نخر الورم α (TNF-α). تعمل خلايا CD4 T المنشطة أيضًا على تحفيز إنتاج الأجسام المضادة لعامل الروماتويد (RF) والأجسام المضادة الببتيدية السيترولينية المضادة للحلقات (مضادات CCP) التي تشكل مجمعات مناعية. يتم أيضًا إنتاج مستويات متزايدة من بروتينات المرحلة الحادة ، مثل البروتين التفاعلي C (CRP) ، كجزء من العملية الالتهابية والمشاركة في التثبيت التكميلي بالأجسام المضادة في المجمعات المناعية. يؤدي تكوين المركبات المناعية ورد الفعل تجاه العوامل المناعية إلى حدوث عملية التهابية في المفاصل ، وخاصة في اليدين والقدمين والساقين. يعتمد تشخيص التهاب المفاصل الروماتويدي على مستويات مرتفعة من الترددات الراديوية ومضاد CCP و CRP الكمي ومعدل ترسيب كرات الدم الحمراء (ESR) (Westergren المعدل). بالإضافة إلى ذلك ، يمكن للتصوير الشعاعي أو التصوير بالموجات فوق الصوتية أو التصوير بالرنين المغناطيسي تحديد تلف المفاصل ، مثل التآكل وفقدان العظام داخل المفصل وتضييق مساحة المفصل.

الشكل ( PageIndex {5} ): تُظهر الصور الشعاعية (على اليسار) والصورة (على اليمين) تلفًا في اليدين نموذجيًا لالتهاب المفاصل الروماتويدي. (حق الائتمان: تعديل العمل بواسطة "handarmdoc" / Flickr)

الذئبة الحمامية الجهازية

يحدث تلف وأمراض الذئبة الحمامية الجهازية بسبب تفاعلات فرط الحساسية من النوع الثالث. يتم توجيه الأجسام المضادة التي يتم إنتاجها في مرض الذئبة الحمراء ضد البروتينات النووية والسيتوبلازمية. توجد الأجسام المضادة للنواة (ANAs) في أكثر من 95٪ من مرضى الذئبة الحمراء ،4 مع الأجسام المضادة الذاتية الإضافية بما في ذلك الحمض النووي المضاد المزدوج الشريطة (ds-DNA) والأجسام المضادة لـ Sm (الأجسام المضادة لبروتين نووي نووي صغير). الأجسام المضادة لـ ds-DNA و anti-Sm فريدة من نوعها للمرضى الذين يعانون من مرض الذئبة الحمراء. وبالتالي ، يتم تضمين وجودهم في معايير تصنيف SLE. يؤدي التفاعل الخلوي مع الأجسام المضادة الذاتية إلى تدمير نووي وخلوي ، حيث يتم إطلاق المكونات بعد موت الخلية مما يؤدي إلى تكوين مجمعات مناعية.

نظرًا لأن الأجسام المضادة الذاتية في مرض الذئبة الحمراء يمكن أن تستهدف مجموعة متنوعة من الخلايا ، يمكن أن تحدث أعراض مرض الذئبة الحمراء في العديد من مواقع الجسم. ومع ذلك ، فإن الأعراض الأكثر شيوعًا تشمل التعب والحمى بدون سبب آخر وتساقط الشعر وطفح جلدي "فراشة" أو قناع الذئب (الذئبة) حساس لأشعة الشمس والذي يوجد في حوالي 50٪ من الأشخاص المصابين بمرض الذئبة الحمراء (الشكل () PageIndex {6} )). غالبًا ما يظهر الطفح الجلدي على الخدين وجسر الأنف ، ولكن يمكن أن يكون منتشرًا. قد تظهر أعراض أخرى حسب المناطق المصابة. قد تتأثر المفاصل ، مما يؤدي إلى التهاب مفاصل الأصابع واليدين والمعصمين والركبتين. يمكن أن تؤدي التأثيرات على الدماغ والجهاز العصبي إلى الصداع والخدر والوخز والنوبات ومشاكل في الرؤية وتغيرات في الشخصية. قد يكون هناك أيضًا ألم في البطن ، وغثيان ، وقيء ، وعدم انتظام ضربات القلب ، وضيق في التنفس ، ودم في البلغم. يمكن أن تؤدي التأثيرات على الجلد إلى مناطق إضافية من الآفات الجلدية ، ويمكن أن يسبب تضيق الأوعية تغيرات في لون الأصابع عندما تكون باردة (ظاهرة رينود). يمكن أن تؤدي التأثيرات على الكلى إلى وذمة في الساقين وزيادة الوزن. يعتمد تشخيص مرض الذئبة الحمراء على تحديد أربعة من 11 من الأعراض الأكثر شيوعًا والإنتاج المؤكد لمجموعة من الأجسام المضادة الذاتية الفريدة لمرض الذئبة الحمراء. والاختبار الإيجابي للأجسام المضادة للنواة وحدها ليس تشخيصيًا.

الشكل ( PageIndex {6} ): (أ) يتميز الذئبة الحمامية الجهازية بالمناعة الذاتية للحمض النووي للفرد و / أو البروتينات. (ب) يظهر على هذا المريض طفح جلدي على شكل فراشة ، وهي إحدى العلامات المميزة لمرض الذئبة. (الائتمان أ: تعديل العمل بواسطة Mikael Häggström ؛ الائتمان ب: تعديل العمل بواسطة Shrestha D و Dhakal AK و Shiva RK و Shakya A و Shah SC و Shakya H)

تمرين ( PageIndex {3} )

  1. ضع قائمة بالطرق التي تساهم بها الأجسام المضادة في التسبب في الإصابة بالوهن العضلي الوبيل.
  2. اشرح لماذا يعتبر التهاب المفاصل الروماتويدي فرط الحساسية من النوع الثالث.
  3. وصف أعراض الذئبة الحمامية الجهازية وشرح سبب تأثيرها على العديد من أجزاء الجسم المختلفة.
  4. ما هو المستضد في الوهن العضلي الوبيل؟

يلخص الجدول ( PageIndex {1} ) أسباب وعلامات وأعراض أمراض المناعة الذاتية المحددة.

الجدول ( PageIndex {1} ): حدد أمراض المناعة الذاتية
مرضسببالعلامات والأعراض
مرض اديسونتدمير خلايا الغدة الكظرية بواسطة الخلايا التائية السامة للخلاياالضعف والغثيان وانخفاض ضغط الدم والتعب. أزمة الغدة الكظرية مع ألم شديد في البطن وأسفل الظهر والساقين. انهيار الدورة الدموية والفشل الكلوي
مرض الاضطرابات الهضميةتصبح الأجسام المضادة للجلوتين أجسامًا مضادة ذاتية تستهدف خلايا الأمعاء الدقيقةالإسهال الشديد وآلام البطن وفقر الدم وسوء التغذية
داء السكري (النوع الأول)تدمير الخلايا التائية السامة للخلايا لخلايا البنكرياس المنتجة للأنسولينارتفاع السكر في الدم ، زيادة شديدة في العطش والتبول ، فقدان الوزن ، التعب الشديد
المرض القبورتستهدف الأجسام المضادة مستقبلات هرمون الغدة الدرقية ، مما يؤدي إلى فرط تحفيز الغدة الدرقيةفرط نشاط الغدة الدرقية مع ضربات قلب سريعة وغير منتظمة ، عدم تحمل الحرارة ، فقدان الوزن ، تضخم الغدة الدرقية ، جحوظ العين
التهاب الغدة الدرقية هاشيموتوتتعرض الغدة الدرقية للهجوم من قبل الخلايا التائية السامة للخلايا ، والخلايا الليمفاوية ، والضامة ، والأجسام المضادة الذاتيةالتهاب الغدة الدرقية مع تضخم الغدة الدرقية ، عدم تحمل البرد ، ضعف العضلات ، ألم وتيبس المفاصل ، الاكتئاب ، فقدان الذاكرة
التصلب اللويحي (MS)تدمير الخلايا التائية السامة للخلايا لغمد المايلين المحيط بالمحاور العصبية في الجهاز العصبي المركزيالاضطرابات البصرية ، وضعف العضلات ، ضعف التنسيق والتوازن ، التنميل ، الإحساس بالوخز أو "الوخز بالإبر" ، اختلال الوظيفة الإدراكية والذاكرة
الوهن العضلي الوبيلالأجسام المضادة الموجهة ضد مستقبلات الأسيتيل كولين داخل الوصل العصبي العضليضعف شديد في العضلات يؤدي في النهاية إلى توقف التنفس القاتل
صدفيةيؤدي التنشيط الخلوي للخلايا الكيراتينية إلى دوران سريع ومفرط لخلايا البشرةبقع حكة أو مؤلمة من الجلد السميك الأحمر مع قشور فضية ؛ يؤثر بشكل شائع على المرفقين والركبتين وفروة الرأس والظهر والوجه والكفين والقدمين
التهاب المفصل الروماتويديتتلف الأجسام المضادة الذاتية ، والمركبات المناعية ، وتنشيط المكملات ، والبالعات ، والخلايا التائية الأغشية والعظام في المفاصلالتهاب المفاصل والألم والتشوه والتهابات جهازية مزمنة
الذئبة الحمامية الجهازية (SLE)تشكل الأجسام المضادة الذاتية الموجهة ضد الجزيئات النووية والهيولية معقدات مناعية تترسب في الأنسجة. الخلايا البلعمية وتنشيط المكملات يسبب تلف الأنسجة والتهابهاإرهاق ، حمى ، ألم وتورم المفاصل ، تساقط الشعر ، فقر دم ، تخثر ، طفح جلدي "فراشة" حساس لأشعة الشمس ، آفات جلدية ، حساسية للضوء ، انخفاض وظائف الكلى ، فقدان الذاكرة ، تخليط ، اكتئاب

المفاهيم الأساسية والملخص

  • أمراض المناعة الذاتية نتيجة لانهيار التحمل المناعي. حدث (أحداث) الاستقراء الفعلي لحالات المناعة الذاتية غير معروف إلى حد كبير.
  • تهاجم بعض أمراض المناعة الذاتية أعضاء معينة ، في حين أن البعض الآخر يكون أكثر منهجية.
  • تشمل أمراض المناعة الذاتية الخاصة بالأعضاء مرض الاضطرابات الهضمية, المرض القبور, التهاب الغدة الدرقية هاشيموتو, داء السكري من النوع الأول ، و مرض اديسون.
  • تشمل أمراض المناعة الذاتية الجهازية تصلب متعدد, الوهن العضلي الوبيل, صدفية, التهاب المفصل الروماتويدي، و الذئبة الحمامية الجهازية.
  • تشمل علاجات أمراض المناعة الذاتية عمومًا الأدوية المضادة للالتهابات والمثبطة للمناعة.
  1. 1 د. فان هيل ، جيه ويست. "التطورات الحديثة في مرض الاضطرابات الهضمية." القناة الهضمية 55 لا. 7 (2006): 1037-1046.
  2. 2 المرجع نفسه.
  3. 3 P. Martorell et al. "المناعة الذاتية في مرض أديسون." المجلة الهولندية للطب 60 لا. 7 (2002): 269 - 275.
  4. 4 سي سي موك ، سي إس لاو. "التسبب في مرض الذئبة الحمامية الجهازية." مجلة علم الأمراض السريرية 56 لا. 7 (2003): 481-490.

مساهم

  • نينا باركر (جامعة شيناندواه) ومارك شنيغورت (جامعة ولاية ويتشيتا) وآنه-هيو ثي تو (جامعة ولاية جورجيا الجنوبية الغربية) وفيليب ليستر (كلية وسط نيو مكسيكو المجتمعية) وبريان إم فورستر (جامعة سانت جوزيف) مع العديد المؤلفين المساهمين. المحتوى الأصلي عبر Openstax (CC BY 4.0 ؛ الوصول مجانًا على https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction)


أمراض المناعة الذاتية

نظام المناعة السليم يدافع عن الجسم ضد الأمراض والعدوى. ولكن إذا تعطل الجهاز المناعي ، فإنه يهاجم عن طريق الخطأ الخلايا والأنسجة والأعضاء السليمة. يمكن أن تؤثر هذه الهجمات ، التي يطلق عليها اسم أمراض المناعة الذاتية ، على أي جزء من الجسم ، وتضعف وظائف الجسم ، بل وقد تهدد الحياة.

يعرف العلماء أكثر من 80 من أمراض المناعة الذاتية. بعضها معروف جيدًا ، مثل داء السكري من النوع الأول والتصلب المتعدد والذئبة والتهاب المفاصل الروماتويدي ، في حين أن البعض الآخر نادر ويصعب تشخيصه. مع أمراض المناعة الذاتية غير العادية ، قد يعاني المرضى سنوات قبل الحصول على التشخيص المناسب. معظم هذه الأمراض ليس لها علاج. يحتاج البعض إلى علاج مدى الحياة لتخفيف الأعراض.

بشكل جماعي ، تؤثر هذه الأمراض على أكثر من 24 مليون شخص في الولايات المتحدة. 1 هناك ثمانية ملايين شخص إضافي لديهم أجسام مضادة ذاتية ، وجزيئات دم تشير إلى احتمال إصابة الشخص بأمراض المناعة الذاتية. تصيب أمراض المناعة الذاتية المزيد من الناس لأسباب غير معروفة. وبالمثل ، تظل أسباب هذه الأمراض لغزا.

للتطوع في دراسة تبحث عن الأسباب والعلاجات الممكنة لأمراض المناعة الذاتية ، قم بزيارة موقع التجارب السريرية هذا ، وقد تجد واحدًا يعالج حالتك.

تشير الدراسات إلى أن هذه الأمراض من المحتمل أن تنتج عن التفاعلات بين العوامل الوراثية والبيئية. ترتبط خصائص الجنس والعرق والعرق باحتمالية الإصابة بأمراض المناعة الذاتية. 2 تكون أمراض المناعة الذاتية أكثر شيوعًا عندما يكون الناس على اتصال ببعض التعرضات البيئية ، كما هو موضح أدناه.


التقدم في رسم خرائط متغيرات الحساسية في موضع معقد التوافق النسيجي الكبير

العديد من التحديات الحسابية والتجريبية تعقد رسم خرائط متغيرات قابلية MHC. يتمثل أحد التحديات الأساسية في أن معقد التوافق النسيجي الكبير (MHC) له العديد من الاختلافات المتسلسلة والهيكلية [8] ، والتي تختلف بين السكان وتعقد الاستدلال على النمط الفرداني. آخر هو أن صعوبة التعلم العالية والشاملة في الموقع تجعل من الصعب تحديد المواقع السببية والمستقلة. يمكن أن تؤدي التأثيرات الأليلية غير المضافة في معقد التوافق النسيجي الكبير ، والتأثيرات المعرفية بين معقد التوافق النسيجي الكبير والمواقع الأخرى ، إلى تعقيد الاستدلال على بنية النمط الفرداني الأساسي ومتغيرات القابلية للأمراض.

في السنوات الأخيرة ، جعلت كميات كبيرة من بيانات التسلسل من الممكن احتساب تباين معقد التوافق النسيجي الكبير على نطاق واسع ، وبالتالي تحسين فهمنا للتباين في هذا الموقع وبنى النمط الفرداني وتمكين إنشاء اللوحات المرجعية. أتاح توافر الألواح المرجعية الدقيقة وعدد كبير من الأفراد الذين تم تنميطهم الجيني تحديد المتغيرات المستقلة وتحسين فهمنا لمساهمتها في وراثة المرض والمسارات الكامنة وراء بيولوجيا المرض [9 ، 10].

التقدم في رسم الخرائط المعتمد على المختبر لتغير MHC

أدت زيادة الإنتاجية والدقة وطول القراءة في تقنيات الجيل التالي من التسلسل (NGS) ، بالإضافة إلى تطوير أدوات المعلوماتية الحيوية سهلة الاستخدام ، إلى تمكين كتابة MHC بدقة أعلى [11]. على سبيل المثال ، تم استخدام تسلسل الجينوم الكامل (WGS) بنجاح لكتابة أليلات HLA-A بدقة كاملة في 1070 فردًا يابانيًا أصحاء [12] ولتقييم تباين HLA-E بشكل كامل في سكان غرب إفريقيا [13]. ومع ذلك ، فإن المشكلة الرئيسية في تسلسل MHC باستخدام التقنيات الحالية هي أطوال القراءة القصيرة نسبيًا ، والتي تحد من كمية البيانات الأليلية التي يمكن إنشاؤها بدقة عالية. طرق تضخيم تفاعل البوليميراز المتسلسل طويل المدى ، مثل استخدام أنظمة PacBio للتسلسل في الوقت الحقيقي لجزيء واحد ، تزيد بشكل كبير من طول القراءة ودقة كتابة أليلات MHC [14]. في مقارنة بين كتابة معقد التوافق النسيجي الكبير في مجموعة سكانية هندية باستخدام بادئات خاصة بالتسلسل ، و NGS (Roche / 454) ومنصات تسلسل جزيء واحد (PacBio RS II) ، تم تحقيق كتابة بدقة أعلى لفئة MHC I (HLA-A ، HLA-B ، و HLA-C) والجينات من الفئة الثانية (HLA-DRB1 و HLA-DQB1) باستخدام منصة PacBio ، بمتوسط ​​طول قراءة يبلغ 2780 نيوكليوتيد [15].

تعد لوحات SNP عالية الكثافة ، مثل منصة Immunochip [7] ، التي تم تنفيذها على نطاق واسع في دراسات علم الوراثة المناعية ، بديلاً أرخص وأسرع وأسهل للتنميط الجيني من أسلوب الكتابة المباشرة لـ MHC وطرق NGS. يحتوي Immunochip على لوحة كثيفة من SNPs من موضع MHC ، والتي تتيح استنتاج متغيرات MHC الكلاسيكية المفقودة في silico ، حيث يعتمد التضمين على بنية النمط الفرداني الموجودة في اللوحات المرجعية الكبيرة (الشكل 1). تم استخدام نهج رسم الخرائط هذا للعديد من أمراض المناعة الذاتية والالتهابات (الجدول 1) ولعدد قليل من الأمراض المعدية (ملف إضافي 1) ، مما يسمح بإجراء استجواب شامل لـ MHC. علاوة على ذلك ، فإن اللوحات المرجعية الخاصة بالسكان المصنوعة من خلال التسلسل العميق والمستخدمة في تحديد الأنماط الجينية تسمح بتحديد المتغيرات النادرة جدًا والمتغيرات الجديدة أحادية النوكليوتيدات في الجينوم البشري. يتضح هذا من خلال دراسة حديثة قام فيها المؤلفون لأول مرة ببناء قاعدة بيانات خاصة بـ MHC الصينية من خلال التسلسل العميق للمنطقة في 9946 مريضًا مصابًا بالصدفية و 10.689 عنصر تحكم صحي ، ثم استخدموا هذه اللوحة المرجعية لتحديد بيانات النمط الجيني لرسم خريطة دقيقة لمرض الصدفية المتغيرات المرتبطة [16]. بشكل ملحوظ ، يمكن تحديد المتغيرات الوظيفية في المناطق غير المشفرة ، كما هو موضح في مجموعة يابانية مكونة من 1070 فردًا سليمًا [12]. سيكون من المستحيل اكتشاف هذه المتغيرات باستخدام مصفوفات SNP الدقيقة أو تسلسل التغطية المنخفضة على نفس حجم العينة (الشكل 1 ، الجدول 1).

التضمين معقد التوافق النسيجي الرئيسي. يمكن استخدام مجموعة مرجعية من الأشخاص الذين يتوفر لهم كل من المعلومات الوراثية ومستضد الكريات البيض البشري الكلاسيكي (HLA) لاستنتاج الأنماط الجينية والأحماض الأمينية المفقودة (غير المصنفة) في مجموعة اكتشاف. هذا يسمح باختبار المتغيرات المفترضة لارتباطها بمرض مثير للاهتمام. يوضح الشكل نقاط التضمين للأليلات الكلاسيكية المرتبطة بمخاطر الإصابة بمرض الاضطرابات الهضمية في منطقة معقد التوافق النسيجي الكبير على الكروموسوم 6. ص التيروزين ، س سيرين س الجلوتامين ، تي ثريونين ، ص أرجينين ه حمض الجلوتاميك

لا يمكن غالبًا تعيين ارتباطات MHC التي كشفت عنها دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) بدقة إلى أليل واحد في موضع واحد ، بل إنها تشتمل على تأثيرات مستقلة من مواقع متعددة (انظر "دور متغيرات معقد التوافق النسيجي الكبير في الأمراض البشرية"). يسلط وجود هذه التأثيرات المتعددة والمستقلة الضوء على الطبيعة غير المتجانسة داخل الأمراض وفيما بينها ، مما قد يؤدي إلى استجابات مناعية متباينة. أظهرت الخرائط الدقيقة أيضًا أن أمراض المناعة الذاتية تشترك في أليلات MHC وبالتالي المسارات الجزيئية ، والتي من المحتمل أن تمثل أهدافًا للعلاجات المشتركة. على سبيل المثال ، تشير الارتباطات الرئيسية ضمن الفئة الثانية من معقد التوافق النسيجي الكبير عبر أمراض المناعة الذاتية إلى أن تعديل تنشيط مستقبل الخلايا التائية (TCR) باستخدام جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير الحاملة للببتيد على الخلايا العارضة للمستضد (APCs) يمكن أن يكون مفيدًا علاجيًا [17]. كما لوحظت العوامل الوراثية المشتركة معقد التوافق النسيجي الكبير بين أمراض المناعة الذاتية والأمراض المعدية ، مما يشير إلى أن البنية الجينية البشرية قد تطورت استجابة للانتقاء الطبيعي كما تحدده مسببات الأمراض المعدية المختلفة [18].

التقدم في الأساليب الحسابية لرسم خرائط تباين MHC

تقدم LD طويلة المدى بين علامات المواقع و SNP عبر MHC طريقة بديلة لاستجواب تباين MHC الوظيفي من خلال التضمين. أدى تطوير أدوات احتساب مختلفة باستخدام لوحات مرجعية خاصة بالسكان إلى تحسين تفسير بيانات النمط الجيني المستمدة من منصات الجينوم الواسعة. يتم إجراء احتساب MHC باستخدام لوحات مرجعية تحتوي على كل من المعلومات الوراثية والنمذجة المصلي HLA الكلاسيكي ، مما يسمح بتحديد متغيرات MHC الأليلية والأحماض الأمينية. من المفيد أن نعزو متغيرات الأليل والأحماض الأمينية في MHC لأن تنوع تسلسل الخلفية يتسبب في فشل مفهوم SNP الثنائي ، من الناحية الفنية ، في حين أن العديد من SNPs تحتوي على أكثر من أليلين ويمكن احتواء العديد من الأحماض الأمينية في نفس الموضع. على سبيل المثال ، تظهر ستة متغيرات محتملة للأحماض الأمينية في الموضع 11 في جين HLA-DRB1 أقوى ارتباط بالتهاب المفاصل الروماتويدي (RA) [19]. اثنان من هذه (فالين وليوسين) يمنحان القابلية للإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي ، في حين أن الأربعة الأخرى (الأسباراجين والبرولين والجليسين والسيرين) واقية.

العديد من الأدوات التي تسمح بتضمين أليلات HLA الكلاسيكية بدقة من أربعة أرقام متاحة الآن لتحليل التضمين MHC الأكثر شيوعًا هي SNP2HLA [20] و HLA * IMP: 01 [21] وتحسين HLA * IMP: 02 [22]. HLA * IMP: 02 يتفوق على HLA * IMP: 01 على المجموعات السكانية الأوروبية غير المتجانسة ويزيد من القوة والدقة في GWAS عبر أوروبا [22]. يتم أيضًا تحمل البيانات المفقودة بشكل أفضل في HLA * IMP: 02 ، بينما يجب تحديد منصات التنميط الجيني SNP في HLA * IMP: 01 [21، 22]. لا يشير SNP2HLA إلى الأليلات الكلاسيكية فحسب ، بل يشير أيضًا إلى الأحماض الأمينية باستخدام لوحين مرجعيين أوروبيين ، أحدهما يعتمد على بيانات من HapMap-CEPH (90 فردًا) ، والآخر على دراسة اتحاد وراثيات مرض السكري من النوع الأول (T1DGC) [20]. أداة أخرى ، HLA-VBSeq ، تسمح بتضمين أليلات MHC بدقة كاملة من بيانات تسلسل الجينوم الكامل [23]. لا يتطلب HLA-VBSeq معرفة مسبقة بترددات أليل MHC وبالتالي يمكن استخدامه لعينات من مجموعات سكانية متنوعة وراثيًا [23]. لقد نجح في تصنيف أليلات HLA-A بدقة كاملة في السكان اليابانيين وحدد المتغيرات السببية النادرة المتورطة في الأمراض البشرية المعقدة [12].

لوحة مرجعية أوروبية شائعة الاستخدام للتضمين هي لوحة T1DGC ، والتي تغطي التنميط الجيني SNP ومعلومات التنميط المصلي HLA الكلاسيكي لـ 5225 فردًا غير مرتبط بهم [20]. تم تطوير لوحات مرجعية خاصة بالسكان للدراسات غير الأوروبية للتحقيق في خطر الإصابة بالصدفية لدى السكان الصينيين [16] ومرض جريفز و RA في السكان اليابانيين. تم استخدام الألواح أيضًا في تحديد أليلات MHC والأحماض الأمينية لسكان شرق آسيا وكوريا [24،25،26].

يؤدي استخدام جينوم مرجعي واحد لمناطق مثل MHC ، الذي يحتوي على تسلسل جوهري وتنوع هيكلي ، إلى توصيف ضعيف. لمواجهة هذا ، تم تطوير خوارزمية لاستنتاج الكثير من التباين في معقد التوافق النسيجي الكبير ، فهي تسمح باستدلال الجينوم من بيانات التسلسل عالية الإنتاجية باستخدام التباين المعروف الممثل في الرسم البياني المرجعي للسكان (PRG) [27]. على وجه التحديد ، جمعت PRG التي تم إنشاؤها من أجل MHC ثمانية أنماط فردانية مجمعة ، وتسلسلات أليلات HLA الكلاسيكية المعروفة ، و 87640 متغير SNP من 1000 Genomes Project [28]. يعتبر هذا النهج بمثابة خطوة وسيطة بين تجميع de novo ورسم الخرائط لمرجع واحد ، ولكنه يتطلب اهتمامًا دقيقًا بالاختلاف المتضمن في PRG [27].

على الرغم من تطوير أدوات جديدة للتحقيق في تباين MHC ، فإن متانة التضمين تعتمد إلى حد كبير على اللوحة المرجعية واختيار SNP. يمكن أن يختلف تواتر الأليلات بين المجموعات السكانية ، مما يبرز الحاجة إلى استخدام لوحات مرجعية خاصة بالسكان لتحديد أليلات MHC والأحماض الأمينية. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن استخدام العديد من العينات لتحليل التأثيرات غير المضافة لأليلات MHC على نطاق واسع ، كما وصفها Lenz et al. لمرض الاضطرابات الهضمية (CeD) والصدفية ومرض السكري من النوع 1 (T1D) [29]. يمكن أن تفسر هذه التأثيرات غير المضافة عدم قدرتنا على تحديد متغيرات الحساسية. ومع ذلك ، فإن أحد القيود المهمة على طرق التضمين الحالية هو أنها تقتصر على أليلات MHC الكلاسيكية وأحماضها الأمينية. يتمثل أحد القيود الأخرى في أن الدقة أقل بالنسبة للتردد المنخفض أو المتغيرات النادرة [20 ، 30] ويمكن تحسين ذلك عن طريق زيادة حجم اللوحة المرجعية ، جنبًا إلى جنب مع استخدام بيانات التسلسل العميق. انحياز التأكيد وانخفاض صعوبة التعلم يجعل من الصعب تحديد متغيرات MHC في بعض السكان غير الأوروبيين ، مثل الأفارقة.

يتوسط التباين الجيني معقد التوافق النسيجي الكبير القابلية للإصابة بمجموعة واسعة من الأمراض المعقدة ، بما في ذلك الأمراض المعدية وأمراض المناعة الذاتية. لقد وفر الحجم الكبير من البيانات التي تم إنشاؤها بواسطة GWAS مؤخرًا فرصة ممتازة لتطبيق أدوات الاحتساب المستخدمة لرسم خرائط MHC الدقيقة للأليلات والأحماض الأمينية الكلاسيكية ، كما هو موضح أدناه لأمراض المناعة الذاتية. بشكل عام ، أثبت افتراض MHC أنه طريقة قوية وفعالة من حيث التكلفة لتحديد الجينات السببية الكامنة وراء إمراضية المرض. في النهاية ، فإن معرفة الجينات المسببة سيساعد في تفسير قابلية المرض للتوريث ويؤدي إلى فهم أفضل للمسارات الجزيئية المتضمنة في التسبب في المرض. يساعد هذا العمل في تحديد الأهداف العلاجية المحتملة.


13.2: اضطرابات المناعة الذاتية - علم الأحياء

سجلت ACS Chemical Biology بودكاست خاصًا ، حيث قابلت رئيسة التحرير لورا كيسلينج (معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا) محققة CRISPR ومحررة مساعدة سابقة جينيفر دودنا (جامعة كاليفورنيا ، بيركلي). الاستماع إلى البودكاست هنا. نُشر نص المقابلة ، الذي تم تحريره بشكل طفيف ، هنا كجزء من إصدارنا الخاص حول البيولوجيا الكيميائية لـ CRISPR.

في تركيز
الحدود في كريسبر

تتقدم مناهج الهندسة الوراثية القائمة على كريسبر بوتيرة سريعة وتقدم طرقًا جديدة ومثيرة للعلوم والطب والتكنولوجيا. تم تضمين العديد من أحدث التطورات في هندسة الجينوم في المقالات البحثية والمراجعات ووجهات النظر في هذا العدد الخاص ، غالبًا مع التركيز على الاتجاهات المستقبلية لهذا المجال. ومع ذلك ، لا تزال هناك أسئلة كثيرة على هذه الجبهة الجديدة. لقد سألنا أكثر من 100 باحث في CRISPR ، بما في ذلك مؤلفونا المساهمون ، عن وجهات نظرهم حول بعض الأسئلة الأكثر إلحاحًا المتعلقة بمستقبل هندسة الجينوم ومنصة CRISPR-Cas ، والتحديات التي تنتظرنا ، والفرص المتاحة للكيميائيين وعلماء الأحياء الكيميائية للقيادة. الحلول الجزيئية الإبداعية.

إنطباع
اكتشاف نشاط الجينوم الواسع لأنوكلياز كريسبر كاس

تم اكتشافها في الأصل كجزء من نظام دفاع بكتيري تكيفي ضد غزو العاثيات الأجنبية ، وقد ظهرت نوكليازات CRISPR-Cas القابلة للبرمجة باعتبارها إنزيمات رائعة ذات إمكانات تحويلية لكل من البحث البيولوجي والتطبيق السريري. من المحتمل أن تكون نوكليازات كريسبر-كاس قد تطورت في سياقها الطبيعي لتحمل الخصوصية غير الكاملة من أجل التعرف على العاثيات الطافرة. ومع ذلك ، في سياق البحوث البيولوجية والتطبيقات السريرية ، يفضل بوجه عام الخصوصية العالية. بالنسبة للتطبيقات العلاجية على وجه الخصوص ، من المهم تحديد نشاط الجينوم الواسع للنوكليازات المهندسة على نطاق الجينوم ، حيث يمكن تعديل مئات الملايين إلى المليارات من الخلايا في جرعة علاجية واحدة. على مدى السنوات العديدة الماضية ، تم تطوير عدد من طرق مقياس الجينوم المستندة إلى الخلايا وفي المختبر الحساسة وغير المتحيزة لتحديد خصوصية نوكلياز كريسبر-كاس. ستلعب هذه الأساليب أدوارًا تكميلية مهمة في فهم ملفات تعريف الخصوصية العالمية بشكل أفضل وتحديد نوكليازات مثالية للتطبيقات التي تتطلب تحريرًا عالي الدقة. سيكون تحسين حساسية اكتشاف الطفرات من خلال تسلسل الجيل التالي ، وتطوير فحوصات لتحديد العواقب الوظيفية لنشاط نوكلياز النشاط غير المقصود غير المقصود ، وفهم عواقب التباين الجيني البشري الفردي على نشاط تحرير الجينات ، مجالات مهمة للبحث والتطوير في المستقبل .

اكتشاف إشارات قليل النوكليوتيد بوساطة البوليمرات المرتبطة بـ CRISPR يحل لغزين لكنه يترك لغزًا

مكون التوقيع لأنظمة CRISPR-Cas من النوع الثالث هو بروتين Cas10 الذي يتكون من مجالين من Palm متشابهين مع تلك الموجودة في DNA و RNA polymerases و nucleotide cyclases ومجال nuclease عالي الدقة. ومع ذلك ، حتى وقت قريب جدًا ، لم يتم إثبات نشاط مجالات Palm ودورها في وظيفة CRISPR بشكل تجريبي. تشتمل معظم أنظمة CRISPR-Cas من النوع III وبعض أنظمة النوع الأول أيضًا على بروتينات تحتوي على مجال CARF (CRISPR المرتبط بـ Rossmann fold) والذي تم التنبؤ به لتنظيم وظائف CRISPR عبر الارتباط بالنيوكليوتيدات ، لكن وظيفتها في CRISPR-Cas ظلت غامضة. تظهر دراستان حديثتان مستقلتان أن مجال Palm في Cas10 يحفز تخليق oligoadenylates ، والذي يربط مجال CARF لبروتين Csm6 وينشط مجال RNase الذي يشق النصوص الأجنبية مما يتيح التداخل من النوع III CRISPR-Cas. في انقلاب واحد ، حلت هذه النتائج لغزين طويل الأمد لبيولوجيا كريسبر وكشفت مسارًا تنظيميًا جديدًا يحكم استجابة كريسبر. ومع ذلك ، لا يزال يتعين الكشف عن المدى الكامل لهذا المسار ، وخاصة القوى الدافعة وراء تطور هذه الآلية المعقدة لتنشيط CRISPR-Cas.

مستقبل هندسة الجينوم متعددة النواة حقيقية النواة
  • ديفيد بي طومسون ،
  • سفيان أبو الهدى
  • إيريونا هيسولي ،
  • كوري ج. سميث ،
  • ستان وانغ ،
  • أوسكار كاستانون ، و
  • كنيسة جورج م*

تحرير الجينوم المتعدد هو الإدخال المتزامن لتعديلات مميزة متعددة لجينوم معين. على الرغم من أنه في مهده ، فإن نضج هذا المجال سيسهل مناهج بحثية طبية حيوية جديدة قوية وسيمكن مجموعة من تطبيقات الهندسة البيولوجية بعيدة المدى ، بما في ذلك الأساليب العلاجية الجديدة والتطبيقات الصناعية ، بالإضافة إلى جهود "كتابة الجينوم" وإزالة الانقراض. في هذا المنظور ، نركز على التحرير المتعدد لجينومات حقيقية النواة الكبيرة. نحن نصف الحالة الحالية لتحرير الجينوم متعدد الإرسال ، والحدود الحالية لقدرتنا على عمليات التحرير المتعددة ، ونوفر منظورًا للعديد من التطبيقات التي أدركت تمامًا أن تقنيات التحرير متعدد الإرسال ستمكنها في جينومات حقيقية النواة الأعلى. نحن نقدم نظرة واسعة على الاتجاهات المستقبلية ، تغطي التقنيات الناشئة القائمة على كريسبر ، والتطورات في التوصيل داخل الخلايا ، وأساليب تجميع الحمض النووي الجديدة التي قد تتيح تحرير الجينوم في المستقبل على نطاق متعدد الإرسال على نطاق واسع.

تحديد عناصر محسن جديدة باستخدام الشاشات المستندة إلى كريسبر
  • جايسون سي كلاين* ,
  • وي تشين ،
  • مولي جاسبريني و
  • جاي شندور*

تتحكم المعززات في التعبير الزماني المكاني للجينات وهي ضرورية لتشفير التمايز والتطوير. منذ اكتشافهم قبل أكثر من ثلاثة عقود ، درس الباحثون إلى حد كبير المعززات التي تمت إزالتها من سياقها الجيني. إن التكيف الأخير لـ CRISPR / Cas9 مع تحرير الجينوم في الكائنات الحية الأعلى يسمح الآن للباحثين بتشويش واختبار هذه العناصر في سياقها الجيني ، من خلال كل من الطفرة والتعديل اللاجيني. في هذا المنظور ، نناقش التطورات الحديثة في مسح المناطق غير المشفرة من الجينوم لنشاط المُحسِّن باستخدام الأدوات المستندة إلى كريسبر.

تحرير الجينوم: رؤى من البيولوجيا الكيميائية لدعم التطبيقات العلاجية الآمنة والتحويلية
  • رينيه د* ,
  • أندرو إتش لي ،
  • ايمي ل. جنكينز ،
  • كولبي دي ستودارد ، و
  • آن إي شيفر

أصبحت تقنيات تحرير الجينوم المستندة إلى نوكلياز القابلة للبرمجة ، بما في ذلك التكرارات العنقودية والمتباعدة بانتظام والقصيرة المتناوبة (CRISPR) / نظام Cas9 ، مكونًا أساسيًا للعديد من التطبيقات التي تتراوح من الزراعة إلى الطب. ومع ذلك ، تمنع القيود الأساسية حاليًا الاستخدام الواسع النطاق والآمن والعملي لمحرري الجينوم ، خاصةً لتدخلات الأمراض البشرية. تشمل هذه القيود التأثيرات غير المستهدفة ، ونقص التحكم في نشاط التحرير ، ونتائج إصلاح الحمض النووي دون المستوى الأمثل ، والتحويل المستهدف غير الكافي ، وأداء التسليم غير الكافي. يركز هذا المنظور على إمكانية الكيمياء البيولوجية لمعالجة هذه القيود بحيث يمكن لتقنيات تحرير الجينوم المطورة حديثًا أن تتيح أوسع نطاق من التطبيقات المستقبلية المحتملة. وعلى نفس القدر من الأهمية ، سيكون تطوير هذه التقنيات القوية ضمن إطار أخلاقي ذي صلة يؤكد على السلامة والابتكار المسؤول.

المراجعات
محرك الجينات: متطور وصناعي

الدافع هو عملية وراثة متسارعة من جيل إلى آخر تسمح لبعض الجينات بالانتشار بسرعة بين المجموعات السكانية حتى لو لم تساهم في - أو حتى إذا كانت تنتقص من - بقاء الكائن الحي وتكاثره. تشمل العناصر الجينية التي يمكن أن تنتشر عن طريق القيادة القاتلات المشيجية واللقحية ، والمحركات الانقسامية ، وجينات نوكلياز الداخلية ، والكروموسومات ب ، والعناصر القابلة للنقل. حقيقة أن الدافع الجيني يمكن أن يؤدي إلى انتشار سمات تقليل اللياقة (بما في ذلك الفتك والعقم) يجعلها عملية جذابة للنظر في استغلالها للسيطرة على ناقلات الأمراض والآفات الأخرى. هناك عدد من الجهود لتطوير أنظمة محرك الجينات الاصطناعية ، تركز بشكل خاص على الأمراض التي ينقلها البعوض والتي لا تزال تصيبنا.

بروتينات المستجيب CRISPR-Cas من الفئة 2 المتنوعة لتطبيقات هندسة الجينوم

أحدثت تقنيات تحرير الجينوم CRISPR-Cas ثورة في البيولوجيا الجزيئية الحديثة من خلال جعل عمليات تحرير الحمض النووي المستهدفة بسيطة وقابلة للتطوير. تم تطوير هذه التقنيات من خلال تدجين أنظمة المناعة التكيفية الميكروبية التي تحدث بشكل طبيعي والتي تعرض مجموعة متنوعة من الوظائف لانقسام الحمض النووي المستهدف. تم تمييز وهندسة العديد من إنزيمات المستجيب الفردي CRISPR-Cas لاستخدامها في خلايا الثدييات. يمكن للخصائص الفريدة لأنزيمات المستجيب الفردي أن تحدث فرقًا حاسمًا في الاستخدام التجريبي أو خصوصية الاستهداف. تصف هذه المراجعة إنزيمات المؤثر الفردي المعروفة وتناقش استخدامها في تطبيقات هندسة الجينوم.

النوع II-C CRISPR-Cas9 علم الأحياء والآلية والتطبيق
  • عامر مير
  • علي رضا الإدراكي
  • Jooyoung Lee و
  • إريك ج*

تم إحداث ثورة في تقنيات تحرير الجينوم من خلال اكتشاف نظام دفاع موجه من الحمض النووي الريبي بدائية النواة يسمى CRISPR-Cas. كان Cas9 ، وهو بروتين مؤثر وحيد موجود في أنظمة كريسبر من النوع الثاني ، في قلب ثورة تحرير الجينوم هذه. ما يقرب من نصف Cas9s التي تم اكتشافها حتى الآن تنتمي إلى النوع الفرعي من النوع II-C ولكن لم يتم استكشافها على نطاق واسع. تعد أنظمة النوع II-C CRISPR-Cas هي أبسط أنظمة النوع الثاني ، حيث تستخدم ثلاثة بروتينات Cas فقط. Cas9s هي لاعبين مركزيين في أنظمة النوع II-C لأنها تعمل في خطوات متعددة لمسار CRISPR ، بما في ذلك التكيف والتداخل. تم العثور على أنظمة CRISPR من النوع II-C في البكتيريا والعتائق من بيئات متنوعة للغاية ، مما أدى إلى Cas9s بخصائص فريدة ومفيدة. تمتلك أنواع معينة من النوع II-C Cas9s PAMs طويلة بشكل غير عادي ، وتعمل في ظروف فريدة (على سبيل المثال ، درجة حرارة مرتفعة) ، وتميل إلى أن تكون أصغر في الحجم. هنا ، نقوم بمراجعة البيولوجيا والآلية والتطبيقات لأنظمة النوع II-C CRISPR مع التركيز بشكل خاص على Cas9s الخاصة بهم.

مناهج كريسبر لتحديد الهدف الجزيئي الصغير

يتمثل التحدي طويل الأمد في تطوير الأدوية في تحديد آليات عمل الجزيئات الصغيرة ذات الإمكانات العلاجية. تم تطوير عدد من الأساليب لمواجهة هذا التحدي ، ولكل منها نقاط قوة وقيود متأصلة. نقدم هنا مراجعة موجزة لهذه الأساليب مع التركيز على الطرق الكيميائية الجينية التي تعتمد على التنميط المنهجي لتأثيرات الاضطرابات الوراثية على حساسية الدواء. على وجه الخصوص ، تم تسهيل تطبيق هذه الأساليب على أنظمة الثدييات من خلال ظهور الأساليب القائمة على كريسبر مؤخرًا ، والتي تمكن المرء من قمع جين معين أو حثه أو حذفه بسهولة وتحديد التأثيرات الناتجة على حساسية الدواء.

الوعد والتحدي في فيفو تسليم لعلاجات الجينوم

تستعد تقنيات تحرير الجينوم المستندة إلى كريسبر لتمكين عدد لا يحصى من العلاجات الجديدة للوقاية من الأمراض أو علاجها أو علاجها على أساس وراثي. ومع ذلك ، فإن التسليم الآمن والفعال لإنزيمات تحرير الجينوم يمثل تحديًا كبيرًا يجب معالجته لتمكين الجيل التالي من العلاجات الجينية. في هذه المراجعة ، نلخص التقدم الأخير في تطوير الأدوات الأنزيمية لمكافحة الأمراض الوراثية ودراسة الجهود الحالية لإيصال هذه الإنزيمات إلى الخلايا التي تحتاج إلى تصحيح. يتم تطبيق النواقل الفيروسية المستخدمة بالفعل في العلاج الجيني التقليدي لتمكين العلاجات القائمة على كريسبر في الجسم الحي ، كما هو الحال مع التقنيات الناشئة مثل التوصيل القائم على الجسيمات النانوية لمكونات كريسبر والتسليم المباشر لمجمعات البروتين RNA المجمعة مسبقًا. سيسمح النجاح في هذه المجالات لعلاجات تحرير الجينوم المعتمدة على كريسبر بالوصول إلى إمكاناتها الكاملة.

تحرير الجينوم بدون فواصل الحمض النووي المزدوج الشريطة
  • الكسيس سي كومور* ,
  • أحمد ح. بدران* ، و
  • ديفيد ر. ليو*

اعتمدت طرق تحرير الجينوم بشكل عام على الإدخال الأولي لفواصل الحمض النووي المزدوجة (DSBs) ، مما أدى إلى عمليات الإدراج العشوائية والحذف والانتقال في الموقع الجيني المستهدف. لتحقيق تصحيح الجينات ، تتطلب هذه الأساليب عادةً إدخال قوالب إصلاح خارجية المنشأ وعمليات إعادة التركيب المتجانسة منخفضة الكفاءة. في هذه المراجعة ، نصف الاستراتيجيات البديلة ذات الدوافع الميكانيكية لأداء الكيمياء على جينوم الخلايا غير المعدلة دون إدخال DSBs. تستخدم إحدى هذه الإستراتيجيات ، وهي تحرير القاعدة ، رؤى كيميائية وبيولوجية لتحويل زوج أساسي مستهدف بشكل مباشر ودائم إلى زوج آخر. على الرغم من تقديمه مؤخرًا ، فقد أتاح التحرير الأساسي بالفعل عددًا من الإمكانات والتطبيقات الجديدة في مجتمع تحرير الجينوم. نلخص هذه التطورات هنا ونناقش الاحتمالات الجديدة التي كشفت عنها هذه الطريقة ، ونختتم بتحليل موجز للآفاق المستقبلية لتحرير الجينوم والنسخ دون انقسام الحمض النووي المزدوج الشريطة.

تعديل مسارات إصلاح الحمض النووي لتحسين هندسة الجينوم الدقيقة
  • كاثرين س.باولتشاك* ,
  • نافناث س. جافاندي ،
  • باميلا س. فاندرفيري كاروزا ، و
  • جون جيه تورتشي

تسمح نوكليازات قابلة للبرمجة مثل نظام CRISPR / Cas9 الشهير بهندسة الجينوم الدقيقة عن طريق إحداث كسر خيط مزدوج للحمض النووي (DSB) خاص بالموقع داخل الجينوم. يتم إصلاح DSB عن طريق مسارات إصلاح الحمض النووي الذاتية ، إما ربط طرف غير متماثل (NHEJ) أو إصلاح موجه بالتماثل (HDR). غالبًا ما ينتج عن مسار NHEJ السائد والمعرض للخطأ إدخالات أو عمليات حذف صغيرة للنيوكليوتيدات يمكن استخدامها لبناء أليلات خروج المغلوب. بدلاً من ذلك ، يمكن أن يؤدي نشاط HDR إلى تعديل دقيق يتضمن شظايا DNA خارجية في موقع القطع. ومع ذلك ، فإن إعادة التركيب الجيني في أنظمة الثدييات من خلال مسار HDR هي عملية غير فعالة وتتطلب طرقًا معملية مرهقة لتحديد أحداث الإدخال الدقيقة المطلوبة. يتعرض هذا للخطر أيضًا من خلال نشاط مسار إصلاح الحمض النووي المتنافس ، NHEJ ، الذي يقوم بإصلاح غالبية DSBs DNA المستحثة بالنوكلياز ، كما أنه مسؤول عن أحداث الإدراج والحذف الطفريين في المواقع غير المستهدفة في جميع أنحاء الجينوم. تم تطوير منهجيات مختلفة لزيادة كفاءة التحرير الجيني القائم على nuclease المصمم بوساطة HDR. هنا ، نراجع هذه التطورات نحو تعديل أنشطة المسارين الأساسيين لإصلاح الحمض النووي ، HDR و NHEJ ، لتعزيز دقة هندسة الجينوم.

إصلاح انشقاق الحمض النووي الخاص بالموقع: دروس المدرسة القديمة لتحرير الجينات بوساطة Cas9

قد يتضمن تحرير الجينات بوساطة CRISPR / Cas9 انضمامًا غير متماثل لإنشاء إدخال / حذف مختلف (indels) أو قد يستخدم إعادة تركيب متماثل لتعديل تسلسل الحمض النووي المستهدف بدقة. تم توجيه فهمنا لهذه العمليات من خلال الدراسات السابقة التي تستخدم نوكليازات داخلية أخرى خاصة بالموقع ، سواء في الكائنات الحية النموذجية مثل الخميرة في مهدها أو في خلايا الثدييات. نراجع بإيجاز ما تم الحصول عليه من مثل هذه الدراسات باستخدام نوكلياز HO و I-SceI وكيف توجه هذه النتائج استراتيجيات تحرير الجينات الحالية.

شاشات CRISPRi و CRISPRa في خلايا الثدييات للبيولوجيا الدقيقة والطب

أدت تقنيات تسلسل الحمض النووي من الجيل التالي إلى تراكم هائل للبيانات الجينومية والنسخية من المرضى والأفراد الأصحاء. التحدي الرئيسي المقبل هو فهم الأهمية الوظيفية لعناصر الجينوم البشري والنسخة ، والآثار المترتبة على التشخيص والعلاج. تعد الاختبارات الجينية في خلايا الثدييات طريقة قوية لتوضيح وظيفة الجينات بشكل منهجي في الحالات الصحية والمرضية. على وجه الخصوص ، فإن مناهج الفحص المعتمدة على CRISPR / Cas9 التي تم تطويرها مؤخرًا لديها إمكانات هائلة للكشف عن الآليات والاستراتيجيات العلاجية للأمراض البشرية. تركز هذه المراجعة على استخدام تداخل CRISPR (CRISPRi) وتنشيط CRISPR (CRISPRa) للشاشات الجينية في خلايا الثدييات. نقدم التكنولوجيا الأساسية ونقدم أنواعًا مختلفة من شاشات CRISPRi / a ، بما في ذلك تلك التي تعتمد على بقاء الخلية / انتشارها ، والحساسية للأدوية أو السموم ، والمراسلين الفلوريسنت ، والنسخ أحادية الخلية. شاشات اندماجية ، يتم فيها استهداف أعداد كبيرة من أزواج الجينات لإنشاء خرائط تفاعل جيني ، وتكشف عن علاقات المسار ومجمعات البروتين. نحن نقارن ونقارن CRISPRi و CRISPRa بالتقنيات البديلة ، بما في ذلك تداخل RNA (RNAi) والشاشات المستندة إلى نوكلياز CRISPR. أخيرًا ، نسلط الضوء على التحديات والفرص المستقبلية.

مثبطات البروتين لـ CRISPR-Cas9

تتعرض البكتيريا للافتراس المستمر من الفيروسات ، التي تسمى العاثيات (العاثيات). أدى هذا التهديد إلى تطور أنظمة دفاع متعددة ، بما في ذلك المسار المناعي لـ CRISPR-Cas (المتكرر المتناوب القصير المتناوب بانتظام والجينات المرتبطة بـ CRISPR). لا تعتبر العاثيات متفرجًا سلبيًا في زوالها بوساطة كريسبر ، حيث طور العديد منهم مثبطات بروتينية قوية لجهاز المناعة التكيفية البكتيري. هنا ، أراجع العمل الذي أدى إلى اكتشاف العديد من البروتينات "المضادة لـ CRISPR" المتميزة. علاوة على ذلك ، أوجز كيف أن فهم آليات عملها قد وفر مجموعة من الكواشف المحددة وذات التقارب العالي لتعديل ودراسة تطبيقات كريسبر-كاس.

هل يمكن أن يكون محرك الجينات المستند إلى تقنية CRISPR محصورًا في البرية؟ سؤال للبيولوجيا الجزيئية والسكان

أتاح الاكتشاف الأخير لـ CRISPR وتطبيقه كأداة لتحرير الجينات تصميم مجموعة من أنظمة الدفع الجيني بسهولة أكبر. من أجل تحقيق فوائد هذه التكنولوجيا ، في بعض الظروف ، يجب تطوير أنظمة محرك قادرة على الانتشار في المجموعات السكانية لتحقيق التأثير المطلوب والاستدعاء في حالة حدوث عواقب غير مرغوب فيها أو استياء عام. نقوم بمراجعة أداء ثلاث فئات واسعة من أنظمة القيادة لتحقيق هذه الأهداف: محركات الأقراص التي تعتمد على العتبة ، وأنظمة القيادة والمعالجة القائمة على التوجيه ، وأنظمة التحديد الذاتي مؤقتًا مثل محركات الأقراص ذات السلسلة التعاقبية.

حروف
تحكم متعدد الأبعاد في Cas9 بواسطة المستشعرات الحيوية القائمة على RNA Polymerase

توفر أنظمة التحكم في Cas9 بدقة مكانية وزمنية فرصًا لتقليل الآثار الجانبية وحماية الأنسجة الحساسة وإنشاء علاجات جينية لا يتم تنشيطها إلا في أوقات وأماكن محددة. هنا ، نقدم تصميم وحدات تحكم Cas9 الجديدة استنادًا إلى المستشعرات الحيوية المستندة إلى RNA polymerase (RNAP) والتي تنتج جرنا ، وبالتالي تنظيم الضربة القاضية المستهدفة. بعد تطوير والتحقق من صحة جهاز استشعار حيوي جديد يحفز حمض الأبسيسيك للتحكم في Cas9 ، قمنا بتخفيض خلفية النظام باستخدام التطور المستمر. لإظهار تنوع النهج ، قمنا بتصميم أجهزة استشعار حيوية تقيس تفاعلات البروتين والبروتين ذات الصلة طبيًا لدفع الضربة القاضية. أخيرًا ، لاختبار ما إذا كانت أجهزة الاستشعار الحيوية المتعامدة RNAP يمكنها دمج إشارات إدخال متعددة لدفع مخرجات متعددة تعتمد على gRNA مع بروتين Cas9 واحد ، قمنا بتصميم وحدة تحكم "مفتاح التشغيل / الإيقاف". تؤدي إضافة أحد المُدخلات إلى تنشيط "مفتاح التشغيل" وتحفيز الضربة القاضية ، بينما تؤدي إضافة مُدخل ثانٍ إلى تنشيط "مفتاح إيقاف التشغيل" وتنتج جرنا الذي يوجه بروتين Cas9 إلى تحطيم ناقل الحمض النووي الريبي "on switch" ، وبالتالي إلغاء تنشيطه . أظهر نظام التنشيط وإلغاء التنشيط المشترك خلفية منخفضة للغاية وضربات قاضية مستهدفة محفزة باستخدام مجموعات مختلفة من العلاج الجزيئي الصغير. تؤسس نتائجنا أجهزة الاستشعار الحيوية RNAP المهندسة كعناصر تحكم Cas9 قابلة للنشر وتفتح فرصًا جديدة لقيادة تقنيات التحرير الجيني من خلال إشارات الإدخال المتنوعة.

التحكم الريوستاتيكي في توليد كسر حبال الحمض النووي المزدوج (DSB) بوساطة Cas9 وتحرير الجينوم
  • جون سي روز ،
  • جيسون جيه ستيفاني ،
  • سيندي تي وي ،
  • دوجلاس م فاولر* ، و
  • داستن جيه مالي*

لقد أبلغنا مؤخرًا عن أداتين جديدتين للتحكم الدقيق في نشاط Cas9 وتحديده كميًا: متغير Cas9 محفز كيميائيًا (ciCas9) يمكن تنشيطه بسرعة بواسطة جزيئات صغيرة ومقايسة ddPCR للقياس الذي تم حله زمنيًا لفواصل حبلا مزدوجة الحمض النووي (DSB-ddPCR). هنا ، نوضح أيضًا إمكانات ciCas9 للعمل كمقاوم متغير قابل للضبط لوظيفة Cas9. لقد أظهرنا أن منشط جزيء صغير جديد قوي للغاية وانتقائي مقترن بمتغير ciCas9 منظم بدرجة أكبر يوسع نطاق مستويات نشاط Cas9 التي يمكن الوصول إليها. لقد أوضحنا لاحقًا أنه يمكن ضبط مستويات نشاط ciCas9 اعتمادًا على الجرعة باستخدام منشط جزيء صغير ، مما يسهل تجارب الدورة الزمنية المتغيرة. توفر هذه الدراسات أول نظرة ثاقبة حول كيفية ارتباط مستويات DSB بوساطة Cas9 بكفاءة التحرير الإجمالية. وبالتالي ، نوضح أن ciCas9 ومقايسة DSB-ddPCR الخاصة بنا تسمحان بالدراسة التي تم حلها بمرور الوقت لتوليد Cas9 DSB وحركية تحرير الجينوم على نطاق واسع من مستويات نشاط Cas9.

بنية CRISPR-Cas9 أحادية السلسلة قابلة للتحويل الضوئي لتحرير الجينات ونسخها للضوء
  • شين إكس. زو ،
  • شينجي زو ،
  • Hokyung K. Chung ،
  • يوشن جاو
  • يانشيا ليو ،
  • لي س. تشي ، و
  • مايكل زد لين*

قد يكون التحكم البصري في البروتينات المشتقة من CRISPR-Cas9 مفيدًا لتقييد تحرير الجينات أو تنظيم النسخ في الأوقات والأماكن المرغوبة.تم تحقيق التحكم البصري لوظائف Cas9 من خلال الأحماض الأمينية غير الطبيعية التي يمكن التقاطها ضوئيًا أو باستخدام تفاعلات البروتين المستحثة بالضوء لإعادة تكوين وظائف Cas9 بوساطة من اثنين من عديد الببتيدات. ومع ذلك ، تم تطبيق هذه الطرق فقط على نوع واحد من Cas9 ولم يتم استخدامها للتحكم البصري في الاضطرابات المختلفة في جينين. هنا ، نستخدم مجالات بروتين الفلوريسنت ثنائية الأبعاد القابلة للفصل الضوئي لهندسة بروتينات Cas9 (ps-Cas9) أحادية السلسلة القابلة للتحويل الضوئي والتي يتم فيها سد الشق المرتبط بالحمض النووي عند خط الأساس وفتحه عند الإضاءة. نجح هذا التصميم في التحكم في الأنواع المختلفة والمتغيرات الوظيفية لـ Cas9 ، وتنشيط النسخ الوسيط بشكل أقوى من الأساليب السابقة للوضع البصري ، ومكّن النسخ الناجم عن الضوء لجين واحد وتحرير آخر في نفس الخلايا. وبالتالي ، فإن البنية القابلة للتحويل الضوئي أحادية السلسلة توفر طريقة عامة للتحكم في مجموعة متنوعة من الوظائف التي تتم بوساطة Cas9.

توليد ناقل فيروسات غدية معدلة بصريًا من أجل علاج جيني يمكن التحكم فيه زمانيًا مكانيًا

من المتوقع أن يتم استخدام العلاج الجيني لعلاج الأمراض المختلفة. ومع ذلك ، فإن الدقة الزمانية المكانية لتقنية العلاج الجيني الحالية ليست عالية بما يكفي. في هذه الدراسة ، أنشأنا تقنية جديدة للعلاج الجيني الذي يمكن التحكم فيه زمانيًا ومكانيًا. لقد أدخلنا تقنيات علم البصريات الوراثي و CRISPR / Cas9 في ناقل الفيروس الغدي المؤتلف (Ad) ، والذي يستخدم على نطاق واسع في التجارب السريرية ويظهر كفاءة عالية في نقل الجينات ، لتوليد نظام تنظيم جيني يعتمد على الإضاءة يمكن التحكم فيه زمانيًا مكانيًا (المعين Opt / Cas-Ad النظام). لقد أنشأنا نظام Opt / Cas-Ad يمكنه تنظيم جين محتمل لقمع الورم ، وفحصنا فعالية هذا النظام في علاج السرطان باستخدام نموذج ورم طعم أجنبي. باستخدام نظام Opt / Cas-Ad ، يمكن إجراء علاج انتقائي للغاية للورم عن طريق إضاءة الورم. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن إيقاف علاج الورم بواسطة نظام Opt / Cas-Ad ببساطة عن طريق إطفاء الضوء. نعتقد أن نظام Opt / Cas-Ad الخاص بنا يمكن أن يعزز سلامة وفعالية العلاج الجيني.

التحكم الكيميائي في CRISPR-Cas9 Acetyltransferase
  • جوناثان إتش.
  • كاريسا جروس
  • ستيفاني آر ت.
  • أبيجيل ثورب ،
  • اجيت جادهاف و
  • جوردان ل. ماير*

تلعب Lysine acetyltransferases (KATs) دورًا مهمًا في تنظيم النسخ والوظائف الجينية الأخرى. ومع ذلك ، فإن التحدي المستمر هو تطوير فحوصات قادرة على تحديد نشاط KAT مباشرة في الخلايا الحية. لتحقيق هذا الهدف ، نُبلغ هنا عن تطبيق اندماج dCas9-p300 الذي تم الإبلاغ عنه مسبقًا كمراسل نسخي لنشاط KAT. أولاً ، قمنا بقياس نشاط dCas9-p300 بالنسبة لمنشطات النسخ الأخرى المستندة إلى dCas9 وإثبات توافقه مع الجيل الثاني من بنى RNA للدليل القصير. بعد ذلك ، نعيد توظيف هذه التقنية لتحديد مثبطات الجزيئات الصغيرة بسرعة للتعبير الجيني المعتمد على الأسيتيل. تتحقق هذه الدراسات من صحة النمط الكيميائي لمثبط p300 الذي تم الإبلاغ عنه مؤخرًا وتكشف عن دور برومودومين p300s في تنشيط النسخ بوساطة dCas9-p300. تسلط المقارنة مع منشطات النسخ CRISPR-Cas9 الأخرى الضوء على طبيعة الترابط المتأصلة القابلة للضبط للانصهار dCas9-p300 ، مما يشير إلى فرص جديدة للتحكم في التعبير الجيني المتعامد. بشكل عام ، تسلط دراساتنا الضوء على dCas9-p300 كأداة قوية لدراسة آليات التعبير الجيني التي يلعب فيها الأسيتيل دورًا سببيًا ويوفر أساسًا للتطبيقات المستقبلية التي تتطلب تحكمًا مكانيًا زمانيًا على الأسيتيل في مواقع جينية محددة.

دبوس شعر مستجيب للانقسام للحلقة الجذعية لفحص نشاط الحمض النووي الريبي
  • تارا ر.
  • نورين وفورد ،
  • جينغ يي تشونغ ،
  • ميغيل سلفادور توريس بيريز ، و
  • نيرين مورثي*

يصل نطاق تقنية CRISPR-Cas9 الآن إلى ما هو أبعد من الهندسة الجينومية. في حين أن الجهود الكبيرة تقود تطور هذه الأداة الطبية الحيوية الثورية ، يظل اختبار الانقسام في المختبر هو الطريقة القياسية المطبقة للتحقق من صحة دليل الحمض النووي الريبي الذي يوجه نوكلياز Cas9 إلى الهدف الجيني المرغوب. هنا ، أبلغنا عن تطوير دليل بديل لنظام التحقق من RNA يسمى GUIDER. يتميز GUIDER بهيكل حلقة دبوس الشعر مع وحدة غنية بجوانوزين قريبة ووحدة فلوروفور بعيدة ومكون جذعي يستهدف جرنا. ينتج عن انشقاق GUIDER بواسطة مركب Cas9 الداخلي الموجه من RNA انبعاث فلورسنت عند 525 نانومتر ، مما يشير إلى انقسام فعال في بنية دبوس الشعر. تم التحقق من صحة GUIDER باستخدام نموذج الجين المستهدف mpcsk9 ، وكان قادرًا على تحديد gRNA الذي يمكنه أن يشق جين mpcsk9 المستهدف بكفاءة أكبر. يجب أن يسمح التصميم المعياري لـ GUIDER بالتطبيق الواسع في التحقق من صحة gRNAs ، كما أن خرج إشارة الفلورسنت يوفر قياسًا سريعًا وبسيطًا وكميًا لانقسام الحمض النووي بوساطة Cas9.

مقالات
وضع العلامات بوساطة كريسبر للبروتينات الداخلية مع الببتيد المضيء
  • ماري ك.شوين* ,
  • توماس ماتشليدت ،
  • كريس زيمرمان
  • كريستوفر تي إيغيرز ،
  • أندرو إس ديكسون ،
  • روبن هيرست
  • ماري ب. هول ،
  • لانس بي إنسيل ،
  • بروك ف. بينكوفسكي ، و
  • كيث في وود

يتم التوسط في مسارات الإشارات داخل الخلايا عن طريق التغييرات في وفرة البروتين والتعديلات اللاحقة للترجمة. النهج الشائع للتحقيق في آليات الإشارات والتأثيرات التي تحدثها المركبات الاصطناعية هو من خلال الإفراط في التعبير عن جينات المراسل المؤتلف. يوفر تحرير الجينوم باستخدام CRISPR / Cas9 وسيلة للحفاظ على البيولوجيا الأصلية بشكل أفضل من خلال إلحاق المراسلين مباشرة بالجينات الذاتية. سيكون المراسل المثالي لهذا الغرض صغيرًا بحيث يؤثر بشكل مهمل على العمليات داخل الخلايا ، ويكون مرتبطًا بسهولة بالجينات الذاتية بأقل جهد تجريبي ، ويكون حساسًا بدرجة كافية لاكتشاف البروتينات منخفضة التعبير. HiBiT عبارة عن ببتيد 1.3 كيلو دالتون (11 حمضًا أمينيًا) قادرًا على إنتاج تلألؤ كمي ساطع من خلال تكملة عالية التقارب (KD = 700 pM) مع وحدة فرعية 18 كيلو دالتون مشتقة من NanoLuc (LgBiT). باستخدام CRISPR / Cas9 ، نوضح أنه يمكن دمج HiBiT بسرعة وكفاءة في الجينوم ليكون بمثابة علامة مراسل للبروتينات الداخلية. دون الحاجة إلى عزل نسيلي للخلايا المحررة ، تمكنا من تحديد التغييرات في وفرة العامل المحرض لنقص الأكسجة 1A (HIF1α) والعديد من أهداف النسخ المصب استجابةً لمحفزات مختلفة. بالاقتران مع الأجسام المضادة الفلورية ، استخدمنا HiBiT أيضًا لربط مستويات HIF1α مباشرةً مع تعديل الهيدروكسي برولين الذي يتوسط في تدهورها. توضح هذه النتائج القدرة على تمييز البروتينات الداخلية بكفاءة باستخدام ببتيد صغير مضيء ، مما يسمح بتقدير حساس لديناميكيات الاستجابة في التعبير المنظم والتعديلات التساهمية.

تنظير نانوي ثنائي اللون 810 نانومتر للخلايا الحية مع بروتينات انصهار داخلية ذات علامات SNAP
  • أليكسي إن بوتكيفيتش ،
  • حيسن تا ،
  • مايكل راتز ،
  • ستيفان ستولدت ،
  • ستيفان جاكوبس* ,
  • فلاديمير ن. بيلوف* ، و
  • ستيفان دبليو هيل*

تم تطوير إعداد تنظير نانوي بحجم 810 نانومتر ومزيج مناسب من صبغين فلورسنت (Si-rhodamine 680SiR و carbopyronine 610CP) للتصوير فائق الدقة للخلايا الحية القريبة من الأشعة تحت الحمراء. تم وضع علامة Vimentin داخليًا باستخدام نهج CRISPR / Cas9 مع علامة SNAP ، جنبًا إلى جنب مع ملصق التوبولين غير التساهمي ، مما وفر تصويرًا متحد البؤر مزدوج اللون وقابل للتكرار من خلية إلى خلية للهيكل الخلوي في الخلايا الحية.

الديناميكيات المطابقة لربط الحمض النووي وتوظيف Cas3 بواسطة مجمع Cascade الموجه من CRISPR RNA
  • Paul B.G van Erp ،
  • أنجيلا باترسون ،
  • رافي كانت ،
  • لوك بيري
  • سارة م.
  • بريتني إل فورسمان ،
  • جوشوا كارتر ،
  • ريان إن جاكسون
  • بريان بوثينر* ، و
  • بليك فيدنهافت*

تعتمد البكتيريا والعتائق على تقنية كريسبر (المتكررات المتناوبة القصيرة المنتظمة والمتباعدة بشكل منتظم) على أنظمة المناعة التكيفية الموجهة من الحمض النووي الريبي (RNA) للتخلص المتسلسل المحدد من الأحماض النووية الأجنبية. في الإشريكية القولونية ، تتجمع الرناوات القصيرة المشتقة من كريسبر (crRNAs) مع بروتينات كاس (المرتبطة بـ CRISPR) في مجمع مراقبة متعدد الوحدات يبلغ 405 كيلودالتون يسمى Cascade (مجمع مرتبط بـ CRISPR للدفاع المضاد للفيروسات). يربط Cascade الحمض النووي الأجنبي المكمّل بدليل crRNA ويقوم بتجنيد Cas3 ، وهو عبارة عن نوكلياز-هيليكاز عابر المفعول مطلوب لتدهور الهدف. لقد التقطت النماذج الهيكلية لـ Cascade لقطات ثابتة للمجمع في حالات توافقية متميزة ، ولكن لم يتم قياس الديناميات التوافقية لمجمع المراقبة المكون من 11 وحدة فرعية. هنا ، نستخدم تبادل الهيدروجين والديوتيريوم إلى جانب قياس الطيف الكتلي (HDX-MS) لرسم خريطة ديناميكيات توافقية لـ Cascade على الهيكل ثلاثي الأبعاد. تُستخدم رؤى جديدة من الديناميكيات الهيكلية لعمل تنبؤات وظيفية حول آليات تنسيق R-loop وتجنيد Cas3. نحن نختبر هذه التنبؤات في الجسم الحي وفي المختبر. بشكل جماعي ، نوضح كيف أن تعيين الديناميكيات التوافقية على الهياكل ثلاثية الأبعاد الثابتة يضيف بُعدًا إضافيًا للفهم الوظيفي لهذه الآلة البيولوجية.


قد يعني هذا ، المسمى باليرقان ، أن جهازك المناعي يهاجم خلايا الكبد السليمة ويدمرها. يمكن أن يؤدي ذلك إلى حالة تسمى التهاب الكبد المناعي الذاتي.

مصادر

المركز الطبي بجامعة روتشستر ، "اضطرابات الجهاز المناعي".

مكتب صحة المرأة ، وزارة الصحة والخدمات الإنسانية الأمريكية ، "صحيفة وقائع أمراض المناعة الذاتية".

الأكاديمية الأمريكية لأمراض الحساسية والربو والمناعة ، "العدوى المتكررة قد تشير إلى نقص المناعة."

المعهد الوطني لالتهاب المفاصل والجهاز العضلي الهيكلي وأمراض الجلد ، "أمراض المناعة الذاتية".

CDC: "الأمراض المتعلقة بالنظافة: الإسهال" ، "الذئبة الحمامية الجهازية (SLE)" ، "الصدفية".

المعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية ، "صحيفة وقائع التهاب الأوعية الدموية في الجهاز العصبي المركزي والمحيطي."

كلية جونز هوبكنز بلومبرج لعلم أمراض الصحة العامة ، "مركز أبحاث أمراض المناعة الذاتية: الأسئلة المتداولة."

مركز جونز هوبكنز لمرض الذئبة ، "العلامات والأعراض والحالات المصاحبة".

جامعة واشنطن لجراحة العظام والطب الرياضي ، "التعب".

الرابطة الوطنية للألم العضلي الليفي والألم المزمن ، "متلازمة التعب المزمن."

المعاهد الوطنية للصحة ، "الطفح الجلدي الأحمر وحكة؟ احصل على النحافة على التهاب الجلد. "

منظمة الحساسية العالمية ، "نهج تشخيصي للبالغين المصابين بنقص المناعة المشتبه به."

المركز الطبي بجامعة ميريلاند ، "التهاب الجلد الضوئي".

المركز الطبي بجامعة بيتسبرغ ، "متلازمة جيلان باريه (GBS.)"

جامعة فلوريدا هيلث ، ظاهرة رينود.

النظام الصحي بجامعة ميشيغان ، "صعوبة البلع (عسر البلع)."


مرض المناعة الذاتية: المعنى ، الأسباب والعلاج

المناعة الذاتية هي حالة تتميز بوجود الأجسام المضادة الذاتية في الدم والخلايا الليمفاوية ذاتية التفاعل (الخلايا التائية).

يتجلى أحيانًا عندما يفقد الجسم التحمل المناعي (حالة الجسم & # 8217s لتمييز المستضدات الذاتية الخاصة به من المستضدات الأجنبية غير الذاتية وعدم التعرض لهجوم مناعي ضد الأول) ويشن هجومًا مناعيًا غير طبيعي ، إما بالأجسام المضادة أو T - الخلايا ، ضد المستضدات الذاتية الخاصة بشخص ما.

بمعنى آخر ، فإن جهاز المناعة في الجسم ، مثل أي نظام معقد متعدد المكونات ، يخضع لفشل بعض أو كل أجزائه. عندما يفقد النظام إحساسه بـ & # 8220self & # 8221 ويبدأ بمهاجمة خلايا وأنسجة الجسم ، تكون النتيجة هي المناعة الذاتية. يمكن أن تسبب تفاعلات المناعة الذاتية أضرارًا جسيمة للخلايا / الأنسجة والأعضاء وقد تؤدي إلى أمراض تسمى أمراض المناعة الذاتية.

يعاني البشر من العديد من أمراض المناعة الذاتية ، بعضها مدرج في الجدول 43.2. بعض هذه الأمراض ناتجة عن الأجسام المضادة الذاتية ، بينما ينتج البعض الآخر عن الخلايا التائية التي تسبب تدمير الأنسجة. أمراض المناعة الذاتية هي أمراض خاصة بأعضاء معينة أو جهازية.

في حالة الأمراض الخاصة بالأعضاء ، يتم توجيه الاستجابة المناعية إلى مستضد مستهدف فريد من نوعه لغدة أو عضو واحد. نتيجة لذلك ، فإن المظاهر تقتصر إلى حد كبير على ذلك العضو ، وقد تكون المظاهر تلف الأنسجة أو انسداد / تحفيز مفرط للوظيفة الطبيعية للعضو.

يحدث الضرر الخلوي المباشر عندما ترتبط الخلايا الليمفاوية أو الأجسام المضادة بمستضدات غشاء الخلية مسببة تحللًا خلويًا و / أو استجابة التهابية في العضو المصاب. تدريجيًا ، يتم استبدال البنية الخلوية التالفة بنسيج ضام مما يؤدي إلى انخفاض وظيفة هذا العضو.

ومن الأمثلة على هذه الأمراض فقر الدم المناعي الذاتي المعتمد على الأنسولين ومرض السكري ، وما إلى ذلك. في بعض الأمراض ، مثل مرض Grave & # 8217s ، ترتبط الأجسام المضادة بمستقبلات الهرمونات وتنشطها ، بينما في بعض الحالات الأخرى ، على سبيل المثال ، الوهن العضلي الشديد ، يؤدي ربط الأجسام المضادة إلى حظر تفعيل المستقبلات.

في حالة أمراض المناعة الذاتية الجهازية ، يتم توجيه الاستجابة المناعية نحو مجموعة واسعة من المستضدات المستهدفة ، ونتيجة لذلك ، تشمل عددًا من الأعضاء والأنسجة.

تعكس هذه الأمراض خللاً عامًا في التنظيم المناعي ينتج عنه فرط نشاط الخلايا التائية والخلايا البائية. ينتشر تلف الأنسجة على نطاق واسع ، وينتج عن كل من الخلايا التائية ، مثل التصلب المتعدد والأجسام المضادة الذاتية ، مثل الذئبة الحمامية الجهازية ، أو عن طريق تراكم المجمعات المناعية ، مثل التهاب المفاصل الروماتويدي.

أسباب مرض المناعة الذاتية:

يمكن أن تظهر أمراض المناعة الذاتية بعدة طرق ممكنة ، ومنها ما يلي:

(1) لن يتم استخدام مستضد الأنسجة الذي يتم عزله من الدورة الدموية في الغدة الصعترية للحذف النسيلي للخلايا التائية المتفاعلة مع هذا المستضد. عندما يتم إطلاق مثل هذا المستضد في الدورة الدموية بسبب صدمة للأنسجة الناجمة عن حادث أو عدوى فيروسية أو بكتيرية ، فإنه قد يحفز تكوين الأجسام المضادة الذاتية.

(2) يحتوي عدد من البكتيريا والفيروسات على محددات مستضدية متطابقة أو مشابهة لمكونات الخلية المضيفة العادية. قد تؤدي العدوى بمسببات الأمراض إلى بدء المناعة الذاتية.

(3) يمكن لعدد من الفيروسات والبكتيريا تحفيز خلايا B متعددة النواقل غير محددة تنتج IgM في حالة عدم وجود Tح الخلايا. يمكن أن تنشط مثل هذه العدوى الخلايا البائية التي تتفاعل مع المستضدات الذاتية ، وبالتالي تسبب المناعة الذاتية.

(4) قد يؤدي التعبير عن MHC II في الخلايا التي لا تعبر عنها عادة إلى المناعة الذاتية. يحدث مثل هذا التعبير غير المناسب لـ MHC II بواسطة عوامل معينة مثل IFN-.

علاج أمراض المناعة الذاتية:

توفر العلاجات الحالية الراحة من خلال التثبيط غير المحدد لجهاز المناعة. بعض العوامل مثل السيكلوسبورين أ انتقائية إلى حد ما من حيث أنها تمنع فقط الخلايا التائية التي ينشطها المستضد.

لا تزال المناهج الأكثر توجهاً في المستوى التجريبي ، ونلخص بعضًا منها بإيجاز أدناه:

(ط) يتم حقن الخلايا التائية الخاصة بالمستضد المعني في الأفراد لتحصينهم ضد هذه الخلايا التائية (تلقيح الخلايا التائية).

(2) يمكن استخدام الببتيد الاصطناعي الذي يختلف فقط بحمض أميني واحد (أو قليل) عن الببتيد المستضد التلقائي كعلاج. يتنافس الببتيد الاصطناعي مع الببتيد المستضد التلقائي لجزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير (حصار الببتيد لجزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير).

(3) قد يتم توجيه الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ضد ما يلي:

(أ) CD4 (يستنفد كل T.ح الخلايا) ،

(ب) الوحدة الفرعية α لمستقبل IL-2 ، والتي يتم التعبير عنها فقط بواسطة T المنشط بواسطة المستضدح الخلايا (تحجب المستضد- المنشط Tح الخلايا) ،

(ج) مستقبلات الخلايا التائية المحددة ، و

(د) المتغير الأليلي المحدد لجزيء معقد التوافق النسيجي الكبير المرتبط بأمراض المناعة الذاتية.

(4) يؤدي الإعطاء الفموي لطريقة المستضد الذاتي المعنية إلى تحمل المستضد.


يمكن للآليات المختلفة تغيير المكونات الذاتية بحيث تبدو غريبة على جهاز المناعة. يمكن ربط محددات مستضدات جديدة بالبروتينات الذاتية ، أو يمكن أن يتغير شكل المستضد الذاتي - لعدة أسباب - بحيث يتم تحفيز الخلايا التائية المساعدة التي لم تكن مستجيبة سابقًا ويمكن أن تتعاون مع الخلايا البائية الموجودة مسبقًا لإفراز الأجسام المضادة الذاتية. لقد ثبت حدوث تغيير في شكل البروتين الذاتي في حيوانات التجارب وهو التفسير الأكثر احتمالًا لإنتاج عوامل الروماتويد التي تميز التهاب المفاصل الروماتويدي. يمكن للكائنات المعدية أيضًا أن تغير المستضدات الذاتية ، مما قد يفسر سبب العدوى الفيروسية للخلايا المتخصصة - مثل تلك الموجودة في البنكرياس التي تفرز الأنسولين أو تلك الموجودة في الغدة الدرقية التي تصنع هرمونات الغدة الدرقية - غالبًا ما تسبق تطور الأجسام المضادة الذاتية ضد الخلايا نفسها وضدها. منتجاتهم الهرمونية.

المستضدات داخل الخلايا والمستضدات الموجودة في الأنسجة التي لا تتلامس مع الدورة الدموية يتم فصلها بشكل فعال عن الجهاز المناعي. وبالتالي ، يمكن اعتبارها غريبة إذا تم إطلاقها في الدورة الدموية نتيجة لتدمير الأنسجة الناجم عن الصدمة أو العدوى. بعد التلف المفاجئ للقلب ، على سبيل المثال ، تظهر الأجسام المضادة ضد أغشية عضلة القلب بانتظام في الدم.


Covid-19: قد يكون المرشح للقاح أكثر من 90٪ ، تشير النتائج المؤقتة

هل يمكن للقاحات COVID-19 mRNA أن تسبب أمراض المناعة الذاتية؟

يقدم التطعيم الجماعي أفضل استراتيجية للخروج من جائحة COVID-19. وبالتالي ، فإن إعلان Pfizer / BioNTech الأخير مشجع. [1] كان لقاحهم المرشح فعالاً بنسبة تزيد عن 90٪ في الوقاية من عدوى COVID-19 لدى المشاركين دون إصابة سابقة. كونه لقاح mRNA ، فإن الإنتاج الضخم أرخص وأكثر وضوحًا من تركيبات اللقاح الأخرى.

تؤثر لقاحات mRNA على إنتاج البروتين المشفر في جسم المتلقي. في حالة COVID-19 ، يتم إنتاج بروتينات مستضد خامل (S). عادةً ما تمكِّن هذه الجزيئات من دخول جسيمات فيروس كورونا SARS-CoV-2 إلى الخلايا المضيفة ، ولكن من الناحية العلاجية ، يؤدي التلقيح إلى تحفيز المناعة المكتسبة الخلطية (بوساطة الأجسام المضادة).

ترتبط الحالات الشديدة / المميتة من COVID-19 بفرط نشاط المناعة وإفراز السيتوكين المفرط ، مما يؤدي إلى فشل العديد من الأعضاء. يبدو أن هناك مجموعة واسعة من الآليات (مع مسار مشترك نهائي) متضمنة.ومع ذلك ، فقد تم اقتراح أن التقليد الجزيئي قد يساهم في هذه المشكلة ، حيث تتفاعل الأجسام المضادة لـ SARS-CoV-2 مع البروتينات السكرية المرتفعة المتفاعلة مع متواليات بروتين heptapeptide للمضيف مماثلة هيكليًا (على سبيل المثال ، في الإنترلوكين 7 وبروتينات الفاعل بالسطح السنخي) ، ورفع استجابة مناعية حادة (تلقائية) ضدهم. [2] قد يساهم خلل التنظيم الالتهابي الذاتي في الأفراد المعرضين للإصابة وراثيًا ، وآليات المناعة الذاتية الأخرى مثل انتشار الحاتمة وتنشيط المتفرج ، في الإصابة بالمناعة الذاتية الحادة والمزمنة أيضًا أثناء وبعد COVID-19. [3]

في الاندفاع الاجتماعي والاقتصادي المفهوم نحو التلقيح الشامل دون اختبار السلامة على المدى الطويل ، يبدو أن المرحلة الأساسية في أي عملية ترخيص للقاح يجب أن تتضمن تحليلًا دقيقًا للبروتين البشري ضد تسلسل ببتيد اللقاح. يجب أن يقلل هذا من مخاطر تفاعلات المناعة الذاتية الحادة للتلقيح وأمراض المناعة الذاتية المزمنة في المستقبل.

مراجع
1. Mahane E. Covid-19: قد يكون لقاح المرشح أكثر من 90٪ ، تشير النتائج المؤقتة. BMJ 2020371: m4347.
2. إهرنفيلد إم ، تينكاني أ ، أندريولي إل ، وآخرون. كوفيد -19 والمناعة الذاتية. Autoimmun Rev 202019: 102597.
3. Caso F، Costa L، Ruscitti P. هل يمكن أن يؤدي فيروس سارس-فيروسات التاجية -2 إلى تحفيز المناعة الذاتية و / أو آليات الالتهاب الذاتي في الأشخاص المهيئين وراثيًا؟ Autoimmun Rev 202019: 102524.


أمراض المناعة الذاتية ومظاهرها على تجويف الفم: التشخيص والإدارة السريرية

غالبًا ما تكون العلامات الفموية هي أول مظهر من مظاهر أمراض المناعة الذاتية. لهذا السبب ، يلعب أطباء الأسنان دورًا مهمًا في اكتشاف أمراض المناعة الذاتية الناشئة. في الواقع ، يمكن أن يلعب التشخيص المبكر دورًا حاسمًا في تحسين جودة استراتيجيات العلاج وكذلك جودة الحياة. يمكن الحصول على هذا بفضل المعرفة الخاصة بالمظاهر الفموية لأمراض المناعة الذاتية. تهدف هذه المراجعة إلى وصف العروض التقديمية عن طريق الفم والتشخيص واستراتيجيات العلاج لمرض الذئبة الحمامية الجهازية ومتلازمة سجوجرن والفقاع الشائع وفقعان الأغشية المخاطية ومرض بهجت.

1 المقدمة

تظهر أدلة متزايدة على الارتفاع المطرد في أمراض المناعة الذاتية في العقود الماضية [1]. في الواقع ، النمو في أمراض المناعة الذاتية يعادل الارتفاع في أمراض الحساسية والسرطان من ناحية أخرى ، تظهر العدوى أقل تواترًا في المجتمعات الغربية [2]. غالبًا ما تكون المظاهر الفموية لأمراض المناعة الذاتية هي العلامة الأولية لأمراض المناعة الذاتية [3]. لذلك يمكن لأطباء الأسنان أن يلعبوا دورًا محوريًا في الكشف وأثناء العلاج متعدد التخصصات التالي. يزيد التشخيص الدقيق والمبكر من كفاءة وفعالية استراتيجية العلاج [4-6]. لذلك ، فإن الهدف من مراجعتنا هو تقديم أكثر أمراض المناعة الذاتية شيوعًا التي تظهر العلامات والأعراض السريرية الفموية الأولى والتي هي مظهر من مظاهر المرض السريري العام. تقدم مراجعتنا تفاصيل حول الذئبة الحمامية الجهازية ، ومتلازمة سجوجرن ، والفقاع الشائع ، والفقاع المخاطي الغشاء المخاطي ، ومرض بهجت. تستعرض كل فقرة الشروط العامة ، وفي الجزء الثاني نناقش استراتيجيات التشخيص والعلاج.

2. الذئبة الحمامية الجهازية

الذئبة الحمامية الجهازية (SLE) هي مرض التهابي مناعي ذاتي حاد ومزمن مجهول السبب ومختلف الأعراض السريرية. يؤثر مرض الذئبة الحمراء بشكل رئيسي على النساء 8 مرات أكثر من الرجال. يتراوح الانتشار العالمي لمرض الذئبة الحمراء بين 12 و 50 لكل 100000 ، اعتمادًا على الموقع والعرق [7].

عادة ما يكون مرض الذئبة الحمراء مرضًا مزمنًا وتقدميًا يكون سكونه وتقدمه منتظمًا ومتسلسلًا إلى حد ما. هناك عمليات خلوية وخلوية متضمنة في مرض الذئبة الحمراء ، على الرغم من أنه قد تم التكهن بأن المشاركة الأولية ترجع أساسًا إلى المناعة الخلوية وما يترتب على ذلك من مشاركة خلطية [8]. يترسب المركب المناعي في أعضاء مختلفة مما يؤدي إلى تفاعل التهابي يؤدي إلى ضعف وظيفي في العضو نموذجي للمرض. في التسبب في مرض الذئبة الحمراء ، تم توضيح تنشيط مسارات IFN من النوع الأول ، واختلال وظيفي للخلايا B و T ، ووجود الأجسام المضادة للنواة [9]. تم العثور على الأجسام المضادة للحمض النووي (حمض الديوكسي ريبونوكليك ، الأجسام المضادة للنواة) في مصل المرضى. يتم دعم تكاثر هذه الأجسام المضادة بواسطة الاستروجين. في بعض الحالات ، كانت هناك علامات على وجود الأجسام المضادة لخلايا الدم. يأخذ التسبب في مرض الذئبة الحمراء في الاعتبار العوامل الوراثية [8 ، 9].

تلف الجلد هو العلامة السريرية النموذجية لمرض الذئبة الحمراء ، وقد تم تسجيله في 85٪ من الحالات [8]. يمكن أن تختلف الأعراض من آفات جلدية دائرية بسيطة إلى ضعف عضوي متعدد ، قد يكون قاتلاً. أكثر الآفات الجلدية تكرارًا هي الحمامي الشديدة على سطح الجلد المعرض للضوء أيضًا ، والآفات القرصية الفموية هي واحدة من أكثر الأعراض انتشارًا للمرض. يوجد ما يسمى بطفح الملار (أو اندفاع الفراشة) على الأنف والخدين ، كما توجد الحمامي أيضًا على أطراف الأصابع. تظهر عملية الشفاء من هذه الآفات التي تظهر ندبة مركزية ومنطقة حولها انتكاسة في كثير من الأحيان. في مرض الذئبة الحمراء ، لدينا إصابة بالمفاصل والجلد والعضلات والعينين والرئتين والجهاز العصبي المركزي والكلى. على مستوى المفاصل ، غالبًا ما يرتبط ألم المفاصل والتهاب المفاصل بتطور مرض الذئبة الحمراء. الألم المفصلي له عرض غير متماثل وسلوك هجري [7]. تضاريس مظاهر المفاصل واسعة جدا. في الواقع ، يمكن أن يثير اهتمام أي سطح مفصلي يحاكي التهاب المفاصل الروماتويدي. تنشأ التشوهات عن طريق العملية الالتهابية للأوتار بدلاً من التنكس [7]. على مستوى الجلد ، يمكن أيضًا ملاحظة المظاهر البرفرية والبهاق [8]. آفات الشبكية ، مثل التهاب الأوعية الدموية ، قد تضر بالألياف العصبية مسببة ضعف أو فقدان الرؤية. يعد مرض الكلى أو التهاب الكلية الذئبي من المضاعفات الخطيرة لمرض الذئبة الحمراء التي تصيب 30٪ من المرضى [10 ، 11]. يتمثل المظهر السريري الكلاسيكي في منطقة دائرية منتظمة أو حمراء قليلاً غير منتظمة. يمكن أن يتسم هذا بضمور أو وجود تقرح. تتميز المنطقة الحمراء بخطوط مشعة بيضاء نموذجية وتوسع الشعيرات. قد تشبه هذه العلامات علامات الحزاز المسطح ، على الرغم من عدم وجود تناسق. على الرغم من أن حالة الفم ليست كبيرة ، فقد تم الإبلاغ عن حدوث آفة حبرية ونزيف اللثة مثل التهاب اللثة المتقشر أو التهاب اللثة الهامشي أو آفات الغشاء المخاطي التآكلي في ما يصل إلى 40٪ من المرضى وقد يشير ذلك إلى قلة الصفيحات الخطيرة. قد يعاني العديد من مرضى الذئبة الحمراء في نفس الوقت من متلازمة سجوجرن [8 ، 9 ، 12 ، 13].

2.1. تشخبص

يعتمد تشخيص مرض الذئبة الحمراء على حالة متعددة الأعضاء ودراسة الأجسام المضادة للنواة على مستوى المصل. يمكن اكتشاف ما يسمى بخلايا LE في مجرى الدم. خلايا LE هي عدلات ناضجة ابتلعت شوائب كروية تنتجها مكونات نووية وعناصر خلوية أخرى [8]. يمكن الخلط بين آفات الذئبة وآفات الحمامي عديدة الأشكال ، والحزاز المسطح ، والآفات الحويصلية الفقاعية [7]. علاوة على ذلك ، يجب أن يشمل التشخيص التفريقي تفاعلات حزازية مع حشوات الأسنان ، التقران الرضحي أو التقرن لدى المدخن ، والسرطان الثؤلولي [13]. لا يزال إظهار الأنسجة المجاورة السليمة تجاه آفات معينة من خلال التأكيد النسيجي والكيميائي المناعي هو المعيار القياسي للتشخيص النهائي [8 ، 12-14].

2.2. العلاج والتشخيص

تعتمد إدارة مرض الذئبة الحمراء على الوقاية والحفاظ على حالات الهدوء والتخفيف من الأعراض وعكس الالتهاب [٧ ، ٨ ، ١٥ ، ١٦]. تستخدم الساليسيلات والمراوح في الحالات الأقل شدة. هناك عقاقير أخرى مستخدمة ، مثل هيدروكسي كلوروكين (مضاد للملاريا) ، الكورتيزون ، ومثبطات أخرى للمناعة مثل الآزاثيوبرين وسيكلوفوسفاميد [8]. تستخدم الكورتيكوستيرويدات عالية ومتوسطة الفعالية ومثبطات الكالسينيورين كعلاجات موضعية للمظاهر الجلدية [17]. الحماية من أشعة الشمس هي جزء من الإستراتيجية لتجنب تفجر المظاهر الجلدية [7]. غالبًا ما يكون التشخيص جيدًا عندما يكون مسار المرض من النوع الوسيط ولا يشارك فيه سوى عدد قليل من الأعضاء. يمكن أن يكون المرض قاتلاً أيضًا في حالة أمراض الكلى مع ارتفاع ضغط الدم والتطور السريع نحو الفشل الكلوي الذي يؤدي إلى وفاة المريض [8 ، 18-20].

3. متلازمة سجوجرن

متلازمة سجوجرن هي أحد أمراض المناعة الذاتية التي تؤثر على الغدد اللعابية والدمعية وتسبب في تقليل نشاط الإفراز بسبب التسلل الليمفاوي وما يترتب على ذلك من تدمير للغدد الخارجية [8]. يؤدي انخفاض إنتاج اللعاب (نقص اللعاب) إلى جفاف الفم (جفاف الفم) ونقص الدموع يسبب جفاف الملتحمة. على الرغم من أن مسببات متلازمة سجوجرن لا تزال غير معروفة ، فإن ظواهر المناعة الخلطية والخلوية متورطة في العملية في واقع الأمر ، إلا أن التنشيط المتزايد للخلايا البائية متبوعًا بتكوين معقد مناعي وإنتاج الأجسام المضادة يلعب دورًا مهمًا [21]. يمكن أن تكون العوامل الوراثية والبيئية أيضًا جزءًا من التسبب في المتلازمة [13].

تصيب متلازمة سجوجرن 0.5-3٪ من مجموع السكان وهي سائدة عند النساء مقارنة بالرجال (نسبة 9: 1). عادةً ما يتم اكتشاف متلازمة سجوجرن عند حوالي 50 عامًا من العمر. من المهم التأكيد على أن هناك طفرتين مميزتين: بعد الدورة الشهرية مباشرة وبعد انقطاع الطمث [13 ، 22 ، 23].

يظهر على بعض المرضى علامات سريرية تقتصر فقط على الفم والعينين ، بينما يعاني البعض الآخر من ضرر مناعي ذاتي أكبر. 50٪ من الحالات لديها أيضًا حالة مختلفة من المناعة الذاتية ، مثل التهاب المفاصل الروماتويدي أو الذئبة الحمامية الجهازية [8]. يُعرَّف الضرر الذي يصيب الغدد دون وجود دليل على مشاكل المناعة الذاتية الأخرى على أنه متلازمة سجوجرن الأولية. يشار إلى إضافة أحد أمراض المناعة الذاتية باسم متلازمة سجوجرن الثانوية [13 ، 24]. ترتبط العلامات الرئيسية للمتلازمة بتجويف الفم [8]. xerostomia مسؤول عن خلق مظاهر مختلفة لـ SS على مستوى تجويف الفم. يؤهب نقص اللعاب المرضى لتطوير تجاويف الأسنان. يسهل نقص اللعاب تراكم البلاك وتطهيرها. الوذمة والتهابات اللثة هي علامات سريرية متكررة. علاوة على ذلك ، يمكن أن يؤدي انخفاض تدفق اللعاب إلى حدوث عدوى انتهازية. الكانديدا غالبًا ما يتم اكتشافه لأن نقص الليزوزيم والغلوبولين المناعي يسهل تطوره. رادفار وآخرون وأظهر Bayetto و Logan ارتباطًا بين الكانديدا وانخفاض معدل تدفق اللعاب المحفز [25 ، 26]. تؤثر متلازمة سجوجرن على كل من الغدد اللعابية الرئيسية والثانوية. 50٪ من الحالات تظهر زيادة في حجم الغدد النكفية بشكل متماثل في كلا الجانبين. يتميز المظهر النسيجي للغدد الضخامية باستبدال أنسجة الغدة بالخلايا الليمفاوية ووجود الجزر الظهارية [24].

بالإضافة إلى الأعراض الفموية ، يعاني المرضى أيضًا من تهيج وجفاف في العين بسبب جفاف الملتحمة ، وكذلك بسبب رهاب الضوء. ما يقرب من 20٪ من المرضى المصابين بمتلازمة سجوجرن تظهر عليهم علامات ظاهرة رينود ، وهي حالة تؤثر على أصابع اليدين والقدمين [8]. أخيرًا ، قد يعاني المرضى المصابون بهذا المرض من ألم مفصلي وألم عضلي وهن.

تدعي استنتاجات الدراسات الوبائية المختلفة ، على الرغم من الحاجة إلى دراسات جديدة لتأكيد ذلك ، أن العوامل الوراثية والبيئية تلعب دورًا في التسبب في الأمراض [27 ، 28]. غالبًا ما تكون المتلازمة مصحوبة بتغيير بيانات المختبر. 90٪ من المرضى نتيجة إيجابية للعامل الروماتويدي ، وهو جسم مضاد لـ IgG في مصل المريض. هناك أيضًا أضداد ذاتية أخرى مثل مضادات Sjögren A ومضاد Sjögren B التي يمكن العثور عليها في هؤلاء المرضى [8].

3.1. تشخبص

يعتبر تشخيص متلازمة سجوجرن سريريًا بشكل أساسي ، مدعومًا بالعرض التقديمي الشفوي والتحقيقات المعملية. خلال العقود الأخيرة ، تم تطوير العديد من معايير التصنيف بغرض تقديم إرشادات مفيدة للتشخيص من قبل الأطباء. التصنيف الذي قدمه شيبوسكي وآخرون. يستخدم بشكل عام ويصادق عليه أيضًا الكلية الأمريكية لأمراض الروماتيزم [29 ، 30].

يمكن تأكيد تشخيص المتلازمة عند تحديد حالتين من أصل ثلاثة من الحالات التالية: جفاف الفم والتهاب القرنية والملتحمة الجاف والتهاب المفاصل الروماتويدي أو أمراض المناعة الذاتية الأخرى [8]. قياس تدفق اللعاب وأخذ خزعة من الغدد اللعابية الثانوية هما اختباران تشخيصيان أساسيان للكشف عن المتلازمة [24]. في كثير من الأحيان ، يؤدي جفاف الفم إلى ظهور أعراض ثانوية يمكن أن تساعد الطبيب في توجيه التشخيص. في الواقع ، صعوبات الكلام والإحساس المعدني في الفم هي سمة من سمات جفاف الفم ، وكذلك حرقان الغشاء المخاطي للفم [24 ، 31].

يعد اختبار طب العيون ضروريًا للكشف عن التهاب القرنية والملتحمة الجاف. يتم قياس التدفق الدمعي بواسطة ضمادات ماصة خاصة [8]. بدلاً من ذلك ، تتطلب الأضرار التي لحقت بالقرنيات مزيدًا من التحليل المحدد. في معظم الحالات ، يكون للمرض تقدم مزمن وحميد ، ومع ذلك ، فإن هؤلاء المرضى معرضون لخطر كبير لتطوير مشاكل مناعة ذاتية إكلينيكية أكثر خطورة: سرطان الغدد الليمفاوية و Waldenström macroglobulinemia. الفحوصات الدورية إلزامية من أجل السيطرة ومنع المخاطر [8 ، 32 ، 33].

3.2 العلاج والتشخيص

علاج متلازمة سجوجرن سريري بشكل أساسي. استخدام المراوح له تأثير مفيد على التهاب المفاصل. في الحالات الكبرى ، قد تكون هناك حاجة للكورتيكوستيرويد والأدوية المثبطة للمناعة. يمكن تنظيم جفاف الفم باستخدام بدائل اللعاب مثل البخاخات / الجل أو عن طريق تركيب مرطب الهواء. قد يكون مضغ العلكة الخالية من السكر مفيدًا في التخفيف من الشعور بالجفاف في تجويف الفم ، بالإضافة إلى التحفيز المفرط لإنتاج اللعاب. يمكن للدموع الاصطناعية ميثيل السلولوز أن تخفف من جفاف الملتحمة. في كثير من الأحيان ، تترافق متلازمة سجوجرن مع داء المبيضات الناتج عن المبيضات البيض. سيتطلب هذا علاجًا مضادًا للفطريات [13 ، 33]. يمكن زيادة إفراز اللعاب عن طريق تناول بيلوكاربين. على مستوى الأسنان ، يجب حماية الأسنان واللثة من الأضرار الجانبية التي يسببها جفاف الفم [8]. الرعاية المنزلية المكثفة وكذلك العناية بنظافة الفم المهنية إلزامية لتجنب المضاعفات الناجمة عن تسوس الأسنان أو التهاب قناة الجذر [34].

4. الفقاع الشائع

الفقاع الشائع هو اضطراب مناعي مزمن. يصيب هذا المرض الجلد والغشاء المخاطي. المرضى المصابون بالفقاع لديهم جسم مناعي مضاد للجلوبيولين G ضد مكونات الديسموسومات مثل desmoglein-1 و desmoglein-3 [35]. هذا يغير خصائص جزيئات خلايا الالتصاق ، مما ينتج عنه بثور داخل الظهارة بين الخلايا الظهارية Malpighian. هذه الظاهرة تسمى انحلال الشرايين من سوبراباسيلار [8, 35].

على الرغم من عدم وجود دليل وبائي على الميل الجنسي ، أفادت بعض الدراسات عن انتشار طفيف في النساء [13]. يمكن أن تتأثر جميع الأعمار ، على الرغم من ملاحظة أكبر عدد من الحالات في المرضى في الأربعينيات والخمسينيات من العمر [8 ، 13].

يبدو أن المسببات مرتبطة بالعوامل الوراثية والعرقية. يبدو أن الآفات ناتجة عن مدخلات مختلفة مثل العوامل الفيزيائية ، والفيروسات ، والهرمونات ، والعقاقير ، والإجهاد [8 ، 13].

في أكثر من 50٪ من الحالات تظهر أولى علامات المرض في الغشاء المخاطي للفم. على الرغم من عدم وجود ميل في المنطقة ، يمكن أن توجد الآفات في الغشاء المخاطي الشدق ، والحنك الرخو ، والشفة السفلية ، واللسان ، وفي كثير من الأحيان ، في اللثة [36]. يمكن أن تتراوح الآفات الفموية من قرح سطحية إلى حد ما إلى حويصلات أو بثور صغيرة. في تجويف الفم ، تنفجر الفقاعات بسرعة ، مما يؤدي إلى تآكل مؤلم ينتج عنه إحساس بالحرق [13]. حجم القرحة متغير للغاية. يمكن ملاحظة أن انفصال مساحة كبيرة من السطح مع تكوين بثور يمكن أن يحدث عن طريق ممارسة ضغط طفيف على ظهارة هؤلاء المرضى. يشار إلى هذه الظاهرة باسم ظاهرة نيكولسكي [8].

آفات الفقاع الجلدية هي لاحقة للمظاهر الفموية. يمكن أن تظهر على شكل طفح جلدي بسيط إلى تآكل أو حويصلات أو بثور أو قرح. يبرز الفحص المجهري الضرر الظهاري السطحي مع التصاق الطبقة القاعدية السليمة بالأغشية القاعدية [8]

4.1 تشخبص

يمكن الخلط بسهولة بين الفقاع والاضطرابات الأخرى التي تظهر آفات مثل القلاع والحزاز المسطح وداء المبيضات والفقعان. في كثير من الأحيان ، يرتبط الفقاع بالحالات السريرية المناعية الأخرى مثل متلازمة سجوجرن والتهاب المفاصل الروماتويدي والذئبة الحمامية الجهازية [37 ، 38]. في واقع الأمر ، فإن التألق المناعي السريري ، والتشريح المرضي ، وعلى وجه الخصوص ، التألق المناعي المباشر وغير المباشر إلزامي لإجراء تشخيص تفاضلي فعال. يتم إجراء التألق المناعي المباشر على الأنسجة ويسلط الضوء على الضرر الخلوي المحلي (يحدث التصور من خلال مجهر خاص يسلط الضوء على التألق داخل الطبقة الشوكية). في النوع غير المباشر ، يتم الكشف عن الأجسام المضادة في مصل المريض [8 ، 39].

4.2 العلاج والتشخيص

الفقاع هو مرض يشمل أطباء الأمراض الجلدية بشكل أساسي على الرغم من أن أطباء الأسنان يمكن أن يلعبوا دورًا مهمًا في التشخيص المبكر للمرض وكذلك في إدارة المظاهر الفموية. يشمل العلاج إعطاء جرعات عالية من الكورتيكوستيرويدات. بالإضافة إلى هذه الأدوية المثبطة للمناعة مثل الآزوثيوبرين وسيكلوفوسفاميد والسيكلوسبورين والميثوتريكسات تستخدم أحيانًا. في الآونة الأخيرة ، تم اقتراح استخدام ريتوكسيماب وأظهر نتائج واعدة [40 ، 41]. يتم إجراء معايرة الأجسام المضادة المنتشرة لتقييم تقدم المرض. في الواقع ، تتوافق معدلات الأجسام المضادة المرتفعة مع أكثر مراحل المرض تدميراً. تقييمهم يستخدم أيضا للتحقق من فعالية العلاج [8].

5. الأغشية المخاطية شبيه الفقاع

شبيه الفقاع في الغشاء المخاطي (MMP) هو مجموعة من حالات التقرح المزمنة المناعية. يتم استهداف الغشاء المخاطي للفم وكذلك الأغشية المخاطية للأعضاء التناسلية والملتحمة والجلد [8]. توجد الأجسام المضادة الذاتية في الغالب IgA و IgG ، جنبًا إلى جنب مع مكمل C3 ، على الغشاء المخاطي وكذلك على الأغشية القاعدية الظهارية [35].

المنطقة الأكثر إصابة هي اللثة ، ما يقرب من 94٪ من الحالات [35] ، حيث تؤدي الآفات الفقاعية إلى حالة سريرية تسمى التهاب اللثة المتقشر. لقد قيل أن التهاب اللثة المتقشر ليس في حد ذاته تشخيصي. تظهر الآفات على شكل حمامي بسيطة أو تقرحات حقيقية تؤثر على اللثة الثابتة واللثة الملتصقة. في كثير من الأحيان ، يتم الخلط بين هذه الآفة وأمراض اللثة.

ومع ذلك ، يمكن أن تحدث الآفات أيضًا في مناطق أخرى من تجويف الفم بما في ذلك الحنك والغشاء المخاطي الشدق والشفتين واللسان والبلعوم.

وتتراوح الأعراض المصاحبة لهذه الحالات من الإحساس بالحرقان والنزيف إلى ضعف المضغ [35]. تكون البثور الفقاعية أقل هشاشة من تلك التي تظهر في الفقاع ويمكن أن تظل سليمة في تجويف الفم لمدة تصل إلى 48 ساعة [8 ، 42].

5.1 تشخبص

يعتمد تشخيص شبيه الفقاع في الأغشية المخاطية على العينات السريرية والنسيجية. يُظهر الفحص النسيجي انفصال الظهارة عن النسيج الضام الأساسي. التألق المناعي المباشر هو توجيه عندما تكون هناك عينات نسيجية مشكوك فيها تظهر تورطًا خطيًا على مستوى الغشاء القاعدي. يعتبر التألق المناعي مفيدًا بشكل خاص في التشخيص التفريقي للفقاع والحزاز وكذلك مع أمراض اللثة و SLE. لم يلاحظ التنكس الظهاري أن النسيج الضام يبدو مخترقًا بواسطة ارتشاح التهابي شديد يتكون أساسًا من خلايا البلازما والحمضات [8].

5.2 العلاج والتشخيص

شبيه الفقاع في الغشاء المخاطي هو مرض مزمن يتطلب استراتيجية علاج مستمرة على الرغم من أن الإنذار حميد. في بعض الأحيان ، يمكن أن تكون الآفات موضعية فقط في اللثة في حالات أخرى ، تكون حالة الفم أوسع. في الحالات الأقل شدة ، يمكن علاج الآفات عن طريق تطبيق هلام كورتيكوستيرويد موضعي ، على الرغم من أنه في بعض الحالات المختارة ، يتم دمجه مع الدابسون (ديامينوديفينيل سلفون). في أشد الأشكال ، يجب أن يتم العلاج بشكل منهجي. في كثير من الأحيان ، قد يكون من الصعب حل علم الأمراض ، ويميل إلى الاستجابة للعلاج في وقت متأخر نوعًا ما. من الضروري مراقبة وجود آفات العين لمنع تلف العين ، مثل إصابة القرنية أو الملتحمة أو الجفون [13 ، 35].

6. مرض بهجت

متلازمة بهجت هي مرض مناعي ذاتي متعدد الأجهزة مجهول السبب. يتميز عادةً بعاملين على الأقل من العوامل النموذجية الثلاثة الرئيسية: تقرحات الفم ، قرحة الأعضاء التناسلية ، والتهاب العين. على الرغم من أن تعريفه الأصلي مرتبط بعلم الأمراض الجلدية ، إلا أن مرض بهجت غالبًا ما يتسم بالمشاركة العصبية والأوعية الدموية. عادة ما يصيب الأفراد في الثلاثينيات من العمر ولا يظهر أي دليل على الميل الجنسي. لوحظ أكبر معدل للإصابة بالمرض بين سكان البحر الأبيض المتوسط ​​والآسيويين مع انتشار ملحوظ في تركيا. يتم تقديم مظاهرة نشأة المناعة الذاتية من خلال وجود الأجسام المضادة للمخاطية ، جنبًا إلى جنب مع ارتباط المرض بتكوينات HLA B5 و B51 [8 ، 43].

غالبًا ما تكون الآفات الجلدية المخاطية هي أول علامة على وجود متلازمة بهجت. يعتبر التعرف عليهم عاملاً رئيسيًا للتشخيص المبكر ، ويسمحون بتكهن أكثر ملاءمة [44]. الآفات الفموية هي تقرحات في الغشاء المخاطي للفم لا يمكن تمييزها عن القلاع التقليدي للغشاء المخاطي للفم. إنها مؤلمة وتتميز بالعرض الدوري. هم موضعي في الشفاه ، الغشاء المخاطي الشدق ، الحنك الرخو ، واللسان. في البداية ، تظهر الآفة كآفة حمامية ، يتبعها تطور في القرحة. يمكن أن تختلف أبعادها من بضعة مليمترات إلى سنتيمترات [8 ، 44].

تكون قرح الأعضاء التناسلية أصغر حجمًا وتقع على مستوى كيس الصفن أو قاعدة القضيب أو على الشفرين الكبيرين.

تتواجد الآفات العينية في 30-70٪ من الحالات [43]. تظهر كشكل أولي من رهاب الضوء ، يليه التهاب القزحية والتهاب الملتحمة. في بعض الحالات ، وجد أنها مرتبطة بالزرق وإعتام عدسة العين [43].

الآفات الجلدية لها مظهر حطاطي أو بثري وتتركز بشكل رئيسي في الجذع أو الأطراف.

6.1 تشخبص

لقد قيل أنه لا توجد نتائج مخبرية مرضية [43]. من أجل تشخيص متلازمة بهجت ، وفقًا لمعايير ISG [45] ، يجب أن توجد اثنتان على الأقل من السمات الرئيسية (الآفات الفموية أو التناسلية أو العينية) عند استبعاد تفسير سريري آخر. في الواقع ، يعد التشخيص التفريقي تحديًا نظرًا لأن الآفات القلاعية الفموية شائعة جدًا في عامة السكان. علاوة على ذلك ، ترتبط الآفات القلاعية بفيروس نقص المناعة البشرية ، ومرض كرون ، والساركويد ، والذئبة الحمامية المجموعية ، نظرًا لأن التقرحات الخاصة بالموقع المزدوج يبدو أنها العلامة الفريدة المستخدمة لتمييز متلازمة بهجت عن الأمراض المختلفة المذكورة أعلاه [43].

6.2 العلاج والتشخيص

يعتمد علاج متلازمة بهجت على استخدام الكورتيزونات الموضعية والجهازية في حد ذاتها أو إلى جانب الأدوية المثبطة للمناعة. إن استخدام الأدوية المثبطة للمناعة له ما يبرره بعدم الوقاية من الانتكاسات بسبب استراتيجية العلاج أحادية الكورتيكوستيرويد [43]. الهدف الرئيسي من رعاية مرضى متلازمة بهجت هو علاج الآفات الجلدية المخاطية للفم في الوقت المناسب من أجل إعاقة تطور المرض ومنع إصابة العضو بشكل لا رجعة فيه بشكل خاص خلال المرحلة النشطة [44]. يمكن أن تكون متلازمة بهجت قاتلة خاصة في حالة إصابة الأوعية الدموية: تمزق الأوعية الدموية والتجلط هي الأسباب الرئيسية للوفاة.

تضارب المصالح

يعلن المؤلفون أنه لا يوجد تضارب في المصالح فيما يتعلق بنشر هذه الورقة.

مراجع

  1. S. Lohi ، K. Mustalahti ، K. Kaukinen et al. ، "زيادة انتشار مرض الاضطرابات الهضمية بمرور الوقت ،" الصيدلة الغذائية والمداواة، المجلد. 26 ، لا. 9 ، ص 1217-1225 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  2. ليرنر ، ب. جيرمياس ، وت. ماتياس ، "يتزايد معدل الإصابة بأمراض المناعة الذاتية وانتشارها في العالم ،" المجلة الدولية لمرض الاضطرابات الهضمية، المجلد. 3 ، لا. 4، pp.151-155، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  3. جي دبليو ميس ، وم. سرمادي ، ون. إم موتسوبولوس ، "المظاهر الفموية لأمراض المناعة الذاتية والتهابات الجهازية: التشخيص والإدارة السريرية ،" مجلة ممارسة طب الأسنان المبنية على الأدلة، المجلد. 12 ، لا. 3، pp.265–282، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  4. ب.مصطفى ، إس آر بورتر ، ب.ر.سمولر ، وسي. سيتارو ، "مظاهر الغشاء المخاطي الفموي لأمراض المناعة الذاتية الجلدية ،" مراجعات المناعة الذاتية، المجلد. 14 ، لا. 10، pp.930–951، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  5. M. Bossù ، M. Montuori ، D. Casani et al. ، "النسخ المعدّل للجينات المرتبطة بالالتهاب في لب الأسنان لدى الأطفال الذين يعانون من الاضطرابات الهضمية ،" المجلة الدولية لطب أسنان الأطفال، المجلد. 26 ، لا. 5، pp.351–356، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  6. إم. بوسو ، وأ. بارتولي ، وج. أورسيني ، وإي لوبينو ، وأ. بوليميني ، "نقص تنسج المينا في الأطفال الاضطرابات الهضمية: علامة سريرية محتملة للتشخيص المبكر ،" المجلة الأوروبية لطب أسنان الأطفال، المجلد. 8 ، لا. 1، pp. 31–37، 2007. View at: Google Scholar
  7. J.B Albilia، D.K Lam، C.M Clokie، and G. K. Sándor، "Systemic lupus erythematosus: a review for dentists،" مجلة جمعية طب الأسنان الكندية، المجلد. 73 ، لا. 9، pp.823–828، 2007. View at: Google Scholar
  8. أ.س.إبسن وج.أ.فيلان ، علم أمراض الفم لأخصائي صحة الأسنان، Saunders (W.B.) Co Ltd، 5th Edition، 2009.
  9. S.V Lourenço ، F. R. de Carvalho ، P. Boggio et al. ، "الذئبة الحمامية: دراسة سريرية وتشريح مرضي للمظاهر الفموية والمظهر الكيميائي المناعي للتسلل الالتهابي ،" مجلة علم الأمراض الجلدية، المجلد. 34 ، لا. 7 ، ص 558-564 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  10. B. J. Fessler و D. T. Boumpas ، "تورط عضو رئيسي حاد في الذئبة الحمامية الجهازية. التشخيص والإدارة " عيادات أمراض الروماتيزم في أمريكا الشمالية، المجلد. 21 ، لا. 1، pp.81–98، 1995. View at: Google Scholar
  11. J. J. Weening، V. D. D'Agati، M.M Schwartz et al.، "The تصنيف of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited،" مجلة الجمعية الأمريكية لأمراض الكلى، المجلد. 15 ، لا. 2، pp.241–250، 2004، Erratum in: J Am Soc Nephrol. 2004 15 مارس (3): 835-6. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  12. ر. جونسون ، ج. هايدن ، إن. ج.ويستبرج ، وج.نبيرج ، "آفات الغشاء المخاطي للفم في الذئبة الحمامية الجهازية - دراسة إكلينيكية ونسيجية ومرضية مناعية ،" مجلة الروماتيزم، المجلد. 11 ، لا. 1 ، ص 38-42 ، 1984. عرض على: الباحث العلمي من Google
  13. A. Bascones-Martínez ، و V. García-García ، و J.H.Meurman ، و L. Requena-Caballero ، "الأمراض التي تتوسط جهاز المناعة: ما الذي يمكن العثور عليه في تجويف الفم؟" المجلة الدولية للأمراض الجلدية، المجلد. 54 ، لا. 3، pp.258–270، 2015. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  14. إم. شيودت ، "المظاهر الفموية للذئبة الحمامية ،" المجلة الدولية لجراحة الفم، المجلد. 13 ، لا. 2، pp.101–147، 1984. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  15. دي إستس وسي إل كريستيان ، "التاريخ الطبيعي للذئبة الحمامية الجهازية من خلال التحليل المستقبلي ،" طب، المجلد. 50 ، لا. 2، pp. 85–96، 1971. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  16. آر سيرفيرا ، إم إيه خاماشتا ، جيه فونت وآخرون ، "المراضة والوفيات في الذئبة الحمامية الجهازية خلال فترة 10 سنوات: مقارنة بين المظاهر المبكرة والمتأخرة في مجموعة من 1000 مريض ،" طب، المجلد. 82 ، لا. 5، pp.299–308، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  17. A. Reich ، V.P Werth ، F. Furukawa et al. ، "علاج الذئبة الحمامية الجلدية: اختلافات الممارسة الحالية" الذئبة، المجلد. 25 ، لا. 9 ، ص 964-972 ، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  18. كارول وأيه بي فلايشر جونيور ، "مرهم تاكروليموس: علاج التهاب الجلد التأتبي وأمراض الجلد الالتهابية الأخرى ،" رأي الخبراء في العلاج الدوائي، المجلد. 5 ، لا. 10، pp. 2127–2137، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  19. S.L Walker ، B. Kirby ، و R.J.Chalmers ، "استخدام مرهم tacrolimus 0.1٪ في المرضى الذين يعانون من أشكال مختلفة من الذئبة الحمامية ،" المجلة الأوروبية للأمراض الجلدية، المجلد. 12 ، لا. 4 ، ص 387-388 ، 2002. عرض على: الباحث العلمي من Google
  20. S.L Walker ، B. Kirby ، و R.J.Chalmers ، "تأثير عقار التاكروليموس الموضعي على الذئبة الحمامية القرصية المزمنة الشديدة ،" المجلة البريطانية للأمراض الجلدية، المجلد. 147 ، لا. 2، pp.405-406، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  21. T. Both ، V. A. Dalm ، و P. M. van Hagen ، و P. L. van Daele ، "مراجعة متلازمة سجوجرن الأولية: ما بعد الجفاف - من الفيزيولوجيا المرضية إلى التشخيص والعلاج ،" المجلة الدولية للعلوم الطبية، المجلد. 14 ، لا. 3، pp.191–200، 2017. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  22. P. Willeke ، M. Gaubitz ، H. Schotte وآخرون ، "الخصائص السريرية والمناعية للمرضى الذين يعانون من متلازمة سجوجرن فيما يتعلق بالأجسام المضادة alpha-fodrin ،" الروماتيزم، المجلد. 46 ، لا. 3، pp.479–483، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  23. B. M. Liquidato ، و C. Soler Rde ، و I. Bussoloti Filho ، "تقييم توافق قياس الغدد اللعابية ومضض الغدد اللعابية في مرضى جفاف الفم ،" المجلة البرازيلية لأمراض الأنف والأذن والحنجرة، المجلد. 72 ، لا. 1، pp. 116–119، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  24. M. Margaix-Muñoz، J.V Bagán، R. Poveda، Y. Jiménez، and G. Sarrión، “Sjögren’s syndrome of the mouth cavity. مراجعة وتحديث " Medicina Oral ، Patología Oral y Cirugía Bucal، المجلد. 14 ، لا. 7، pp. E325 – E330، 2009. View at: Google Scholar
  25. رادفار ، واي.شي ، إس إتش فيشر وآخرون ، "الحمل الفطري وداء المبيضات في متلازمة سجوجرن ،" جراحة الفم طب الفم أمراض الفم أشعة الفم، المجلد. 96 ، لا. 3 ، ص 283-287 ، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  26. K. Bayetto و R.M Logan ، "متلازمة سجوجرن: مراجعة المسببات المرضية والتشخيص والإدارة" المجلة الاسترالية لطب الاسنان، المجلد. 55، pp. 39–47، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  27. T.M Chused ، S. S. Kassan ، G. Opelz ، H. M. Moutsopoulos ، and P. I. Terasaki ، "ارتباط متلازمة Sjögren مع HLA-Dw3 ،" صحيفة الطب الانكليزية الجديدة، المجلد. 296 ، لا. 16 ، ص 895-897 ، 1977. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  28. R. Manthorpe ، N. Morling ، P. Platz ، L.P Ryder ، A. Svejgaard ، and M. Thomsen ، "ترددات مستضد HLA-D في متلازمة سجوجرن. الاختلافات بين النموذج الأساسي والثانوي ، " المجلة الاسكندنافية لأمراض الروماتيزم، المجلد. 10 ، لا. 2، pp. 124–128، 1981. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  29. J. Hamburger ، "مظاهر الفم والوجه في المرضى الذين يعانون من الأمراض الروماتيزمية الالتهابية ،" أفضل الممارسات وأبحاث أمراض الروماتيزم السريرية، المجلد. 30 ، لا. 5، pp.826–850، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  30. S.C Shiboski ، و C.H. Shiboski ، و L. Criswell et al. ، "معايير تصنيف الكلية الأمريكية لأمراض الروماتيزم لمتلازمة سجوجرن: نهج قائم على البيانات وإجماع الخبراء في مجموعة Sjögren's International Collaborative Clinical Alliance ،" رعاية التهاب المفاصل وأبحاثه، المجلد. 64 ، لا. 4، pp.475–487، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  31. آر آي فوكس ، "متلازمة سجوجرن ،" المشرط، المجلد. 366 ، لا. 9482، pp.321–331، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  32. C. Vitali ، S. Bombardieri ، H. M. Moutsopoulos et al. ، "تقييم معايير التصنيف الأوروبية لمتلازمة سجوجرن في سلسلة من الحالات المحددة سريريًا: نتائج دراسة مستقبلية متعددة المراكز. مجموعة الدراسة الأوروبية حول معايير التشخيص لمتلازمة سجوجرن ، " حوليات الأمراض الروماتيزمية، المجلد. 55 ، لا. 2، pp. 116–121، 1996. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  33. S.R Torres، C.B Peixoto، D. M. Caldas et al.، "العلاقة بين معدلات تدفق اللعاب و الكانديدا يحسب في حالات جفاف الفم ، " جراحة الفم طب الفم أمراض الفم أشعة الفم، المجلد. 93 ، لا. 2، pp. 149–154، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  34. M. Ramos-Casals، P. Brito-Zerón، A. Sisó-Almirall، X. Bosch، and A.G Tzioufas ، "الأدوية الموضعية والجهازية لعلاج متلازمة سجوجرن الأولية ،" مراجعات الطبيعة أمراض الروماتيزم، المجلد. 8 ، لا. 7 ، ص 399-411 ، 2012. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  35. J.D Cizenski، P. Michel، I. T. مجلة الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية، المجلد. 77 ، لا. 5، pp.795–806، 2017. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  36. S. Dagistan ، M. Goregen ، O. Miloglu ، and B. Cakur ، "Oral pemphigus vulgaris: تقرير حالة مع مراجعة الأدبيات ،" مجلة علوم الفم، المجلد. 50 ، لا. 3، pp.359–362، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  37. A. Huang ، و R.K Madan ، و J. Levitt ، "العلاجات المستقبلية للفقاع الشائع: ريتوكسيماب وما بعده ،" مجلة الأكاديمية الأمريكية للأمراض الجلدية، المجلد. 74 ، لا. 4 ، الصفحات من 746 إلى 753 ، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  38. S. Ali ، C. Kelly ، S. J. Challacombe ، A. N. A. Donaldson ، B. S. Bhogal ، and J.F Setterfield ، "Serum and salivary IgG and IgA antibodies to desmoglein 3 in mucosal pemphigus vulgaris،" المجلة البريطانية للأمراض الجلدية، المجلد. 175 ، لا. 1، pp. 113–121، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  39. S. Ali ، C. Kelly ، S. J. Challacombe et al. ، "الأجسام المضادة IgA و IgG اللعابية للفقعان الفقاعي 180 المجال غير الكولاجيني 16 أ كمؤشرات بيولوجية تشخيصية في شبيه الفقاع الغشاء المخاطي ،" المجلة البريطانية للأمراض الجلدية، المجلد. 174 ، لا. 5، pp.1022-1029، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  40. N. Colliou ، D. Picard ، F. Caillot et al. ، "ترتبط الهفوات طويلة المدى من الفقاع الحاد بعد العلاج بالريتوكسيماب بالفشل المطول لاستجابة خلايا desmoglein B ،" علوم الطب الانتقالي، المجلد. 5 ، لا. 175 ، المقالة 175ra30 ، 2013. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  41. ك. هيلان ، ف. المحمدي ، إم. ج. سميث وآخرون ، "مغفرة دائمة من الفقاع باستخدام بروتوكول ريتوكسيماب بجرعة ثابتة ،" جاما للأمراض الجلدية، المجلد. 150 ، لا. 7، pp. 703–708، 2014. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  42. إف بيرترام ، E.-B. Bröcker و D. Zillikens و E. Schmidt ، "التحليل الاستباقي لحدوث اضطرابات المناعة الذاتية الفقاعية في فرانكونيا السفلى ، ألمانيا ،" Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft، المجلد. 7 ، لا. 5، pp.434–439، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  43. A. Greco و A. De Virgilio و M. Ralli et al. ، "مرض بهجت: رؤى جديدة في الفيزيولوجيا المرضية والميزات السريرية وخيارات العلاج ،" مراجعات المناعة الذاتية، المجلد. 17 ، لا. 6 ، ص 567-575 ، 2018. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  44. E. Alpsoy ، "مرض بهجت: مراجعة شاملة مع التركيز على علم الأوبئة والمسببات والميزات السريرية وإدارة الآفات الجلدية المخاطية ،" مجلة الأمراض الجلدية، المجلد. 43 ، لا. 6، pp.620–632، 2016. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  45. مجموعة الدراسة الدولية لمرض بهجت ، "معايير تشخيص مرض بهجت ،" المشرط، المجلد. 335 ، لا. 8697 ، ص 1078-1080 ، 1990. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل

حقوق النشر

حقوق النشر & # x00A9 2018 Matteo Saccucci et al. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب ترخيص Creative Commons Attribution License ، والذي يسمح بالاستخدام غير المقيد والتوزيع والاستنساخ في أي وسيط ، بشرط الاستشهاد بالعمل الأصلي بشكل صحيح.


شاهد الفيديو: داء السيدا أو الإيدز: اضطرابات الجهاز المناعي - ذ. أحمد فكاك (كانون الثاني 2022).