معلومة

انترلوكين 6 فئة السيتوكينات


ويكيبيديا تقول:

العامل المثبط لسرطان الدم ، أو LIF ، هو سيتوكين من فئة إنترلوكين 6 يؤثر على نمو الخلايا عن طريق تثبيط التمايز.

فهل هذا يعني أن il6 = LIF؟ أم أنها تعني أن كلا من il6 و LIF ينتميان إلى فئة شائعة من السيتوكينات؟ إذا كان الأخير صحيحًا فما اسم تلك الفئة؟


من صفحة ويكيبيديا إنترلوكين لـ IL6:

يمكن تجميع عدد السيتوكينات الأخرى مع IL6 على أساس تشابه التسلسل. [21] [22] [23] وتشمل عامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة (GCSF) وعامل نمو الخلايا النخاعية (MGF)

من صفحة ويكيبيديا لعامل مثبط اللوكيميا:

اشتق اسم LIF من قدرته على إحداث التمايز النهائي لخلايا سرطان الدم النخاعي ، وبالتالي منع نموها المستمر.

من هذا يمكننا أن نقترح أن LIF يتم تجميعه مع IL6 بسبب تأثيره على خلايا سرطان الدم النخاعي وعلى وجه التحديد على نموها (MGF).


Interleukin-6 (IL-6) هو أحد أهم السيتوكينات الالتهابية. يعتبر IL-6 فريدًا في إرسال الإشارات عبر غشاء مرتبط ومستقبل قابل للذوبان. من المثير للاهتمام أن هذين المسارين يختلفان بشدة في عواقبهما البيولوجية. بينما يشير IL-6 الكلاسيكي عبر المستقبل المرتبط بالغشاء هو بشكل أساسي متجدد ووقائي ، إشارات عبر IL-6 عبر إن IL-6R القابل للذوبان مؤيد للالتهابات. يتم إرسال الإشارات داخل الخلايا لـ IL-6 استجابة لتنشيط المستقبل من خلال وحدات إشارات تعتمد على STAT ومستقلة عن STAT ، والتي تنظمها شبكة تنظيمية معقدة. إن لبيولوجيا IL-6 المعقدة عواقب على الاستهداف العلاجي لهذا السيتوكين. نحن نفترض أن تثبيطًا محددًا لمسار الإشارات العابرة قد يكون أفضل من الحصار العالمي لنشاط IL-6 بمساعدة الأجسام المضادة الموجهة ضد IL-6 أو IL-6R.

فريد شابر حصل على دبلوم في علم الأحياء عام 1992 ، والدكتور rer. نات. حاصل على درجة الدكتوراه في عام 1996 من الجامعة التقنية كارولو ويلهيلمينا في براونشفايغ ، ألمانيا. تم تحقيق الأجزاء العملية لكلتا الدراستين في مركز الأبحاث الألماني للتكنولوجيا الحيوية (GBF) براونشفايغ ، ألمانيا. أصبح قائد مجموعة بحثية صغيرة في قسم الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية في جامعة RWTH ، آخن ، ألمانيا في عام 1996 ، وحصل على جائزة فينيا ليجينتي للكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية في عام 2002 وأصبح أستاذًا مساعدًا في نفس الموقع في 2005. فريد شابر لديه تم تعيينه في منصب أستاذ (W3) في قسم علم الأحياء بجامعة Otto-von-Guericke ، ماغديبورغ ، ألمانيا ويرأس قسم بيولوجيا الأنظمة منذ عام 2010. وتتركز اهتماماته على الجوانب التنظيمية والديناميكية لـ IL- 6 التشوير والتحدث المتبادل بين IL-6 مع السيتوكينات والهرمونات الأخرى.

ستيفان روز جون حصل على درجة الدكتوراه في العلوم البيولوجية من جامعة هايدلبرغ بألمانيا. عمل لمدة عامين كباحث ما بعد الدكتوراة في ميشيغان قبل أن يعود إلى هايدلبرغ للانضمام إلى معهد الكيمياء الحيوية التابع لمركز أبحاث السرطان الألماني في هايدلبرغ. انتقل إلى RWTH Aachen حيث حصل في عام 1992 على التأهيل في الكيمياء الحيوية. في عام 1994 ، أصبح أستاذ C3 في جامعة ماينز. منذ عام 2000 ، يشغل منصب أستاذ C4 ومدير معهد الكيمياء الحيوية بجامعة كيل في شمال ألمانيا. يركز مختبر Stefan Rose-John & # x27s على فهم البيولوجيا الجزيئية للسيتوكينات. أظهر ستيفان روز جون في السنوات الماضية أن Interleukin-6 "إرسال الإشارات" عبر يعتبر مستقبل Interleukin-6 القابل للذوبان مهمًا لتنظيم التمايز الخلوي والاستماتة. يقوم حاليًا بتطوير مفهوم علاجي جديد لعلاج الأمراض الالتهابية المزمنة والسرطان. في الواقع ، طور مضادًا محددًا "للإشارات العابرة" ، والذي - في النماذج الحيوانية - أثبت فعاليته في منع الأمراض الالتهابية المزمنة مثل أمراض كرون والتهاب المفاصل الروماتويدي وسرطان القولون الالتهابي. تم اختبار هذا المضاد بالفعل في التجارب السريرية للمرحلة الأولى في 2013/2014 ، وسوف يدخل المرحلة الثانية من التجارب السريرية في وقت لاحق في عام 2015.


المقدمة

تعمل السيتوكينات من عائلة إنترلوكين 6 (IL-6) عبر مجمعات مستقبلات تحتوي على وحدة فرعية واحدة على الأقل من بروتين تحويل الإشارة gp130 [1]. تتكون العائلة من IL-6 و IL-11 وعامل التغذية العصبية الهدبية (CNTF) و Cardiotrophin-1 (CT-1) والسيتوكين الشبيه بالقلب (CLC) وعامل مثبط اللوكيميا (LIF) وعامل التغذية العصبية الهدبية (NPN) والأونكوستاتين M (OSM) [1 ، 2] وتم استكماله مؤخرًا بإضافة اثنين من السيتوكينات المميزة حديثًا IL-27 و IL-31 [3 ، 4]. يرتبط IL-6 و IL-11 و CNTF أولاً بمستقبلات محددة ، وترتبط هذه المجمعات بمُحدد متماثل لـ gp130 في حالة IL-6 و IL-11 أو بدلاً من ذلك ، مع مغاير gp130 ومستقبل LIF للبروتين ذي الصلة (LIF-R) في حالة CNTF و CLC و NPN. يرتبط OSM و LIF أولاً مباشرة بـ gp130 و LIF-R ، على التوالي ، ويشكلان وحدات قياس غير متجانسة مع LIF-R و gp130. بالإضافة إلى الإشارة عبر مغاير LIF-R / gp130 ، يمكن لـ OSM ربط مستقبل متعلق بـ gp130 (OSM-Rβ) ، والذي مرة أخرى ، يتغاير مع gp130 لتشغيل أحداث بوساطة OSM [5]. يتفاعل OSM-R البديل أيضًا مع بروتين ربط IL-31 لتشكيل معقد مستقبل خاص بـ IL-31 [3]. يرتبط CT-1 مباشرة بـ LIF-R ويحفز تكوين gp130 / LIF-R heterodimer [6] ، وقد تم مؤخرًا افتراض وجود مستقبلات إضافية مرتبطة بالجليكوزيل فوسفاتيديلينوسيتول خاصة بـ CT-1 على الخلايا العصبية [6].

في الخلايا المستهدفة ، يرتبط IL-6 أولاً بمستقبل IL-6 (IL-6R). يرتبط معقد IL-6 و IL-6R ببروتين غشاء تحويل الإشارة gp130 ، وبالتالي تعزيز ثنائي الميتر والبدء اللاحق للإشارات داخل الخلايا [1 ، 7]. يتم التعبير عن gp130 بواسطة معظم ، إن لم يكن كل ، خلايا الجسم ، في حين يتم التعبير عن IL-6R بشكل أساسي بواسطة خلايا الكبد ، العدلات ، الخلايا الوحيدة / الضامة ، وبعض الخلايا الليمفاوية. يتم إنشاء الشكل الطبيعي القابل للذوبان من IL-6R (sIL-6R) ، والذي تم العثور عليه في سوائل الجسم المختلفة ، بواسطة آليتين مستقلتين: التحلل البروتيني المحدود لبروتين الغشاء والترجمة من مرنا مقسم بديل [89101112131415]. من المثير للاهتمام أن sIL-6R جنبًا إلى جنب مع IL-6 يحفز الخلايا ، والتي تعبر فقط عن gp130 [16 ، 17] ، وهي عملية تسمى الآن إرسال الإشارات [161718] (الشكل 1 أ).

مجمع IL-6R ، والإشارات العابرة ، والآلية المثبطة للذوبان gp130 (sgp130). (أ) يتم تقديم وضعي تنشيط IL-6 كتنشيط IL-6 كلاسيكي عبر إشارات الخلية IL-6R و sIL-6R بوساطة الغشاء (IL-6 العابرة). في كلتا الحالتين ، يتم استنباط الاستجابات من خلال التعامل مع gp130 المرتبط بالغشاء. (ب) لا تتأثر إشارات IL-6 الكلاسيكية بـ sgp130 ، لكنها تربط بشكل تفضيلي مجمع IL-6 / sIL-6R لمضايقة إشارات IL-6 العابرة.

في الآونة الأخيرة ، ثبت أن sIL-6R يحسس بشدة الخلايا المستهدفة [19]. الخلايا الجذعية الجنينية [20 ، 21] ، الخلايا الأولية المكونة للدم [2223242526] ، الخلايا التائية [272829] ، العديد من الخلايا العصبية [30 ، 31] ، خلايا العضلات الملساء [32] ، الخلايا الظهارية [33 ، 34] ، والخلايا البطانية [35] ، من بين أمور أخرى ، تستجيب فقط لـ IL-6 في وجود sIL-6R [18]. حقيقة أن IL-6 / sIL-6R يعزز التئام الجروح تؤكد بقوة أن الخلايا الكيراتينية قد تخضع أيضًا لعمليات إرسال الإشارات [36].

من المثير للاهتمام أننا أظهرنا مؤخرًا أن CNTF لا يعمل فقط عبر CNTF-R المرتبط بالغشاء أو القابل للذوبان (sCNTF-R) ، ولكن يمكنه أيضًا استنباط استجابات من خلال الارتباط المباشر بالغشاء المرتبط و sIL-6R [37]. قد يكون لهذا آثار مهمة على استخدام CNTF كعامل علاجي في الأمراض التنكسية العصبية [38] ولعلاج السمنة [39]. يجب إيقاف استخدام CNTF كدواء في التصلب الجانبي الضموري نتيجة للآثار الجانبية الطرفية الشديدة. كان هذا مفاجئًا ، حيث لم يتم التعبير عن CNTF-R على نطاق واسع خارج الجهاز العصبي المركزي. حقيقة أن CNTF يمكنها أيضًا الإشارة عبر IL-6R قد تفسر معظم هذه الآثار الجانبية إن لم تكن كلها وستكون الأساس لبناء متغيرات CNTF ، والتي ترتبط فقط بـ CNTF-R ولكن ليس بـ IL-6R [37].


التسرطن

لطالما أثبت الالتهاب المزمن أنه أحد العوامل المسببة للسرطان في العديد من كيانات السرطان ، مثل سرطان الرئة والجلد والمريء والمعدة وسرطان القولون والمستقيم والبنكرياس وسرطان الخلايا الكبدية 4. تحفز بعض الإنترلوكينات إشارات مباشرة في الخلايا غير المناعية وتحافظ على توازن الأنسجة. ومع ذلك ، بعد الحدث الورمي ، يمكن أن تصبح إشارات الإنترلوكين في الخلايا السرطانية آلية مرضية لنمو الورم وانتشار النقائل وتطور السرطان (الشكل 1).

يؤدي الالتهاب المستمر استجابةً للأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة (PAMPs) والأنماط الجزيئية المرتبطة بالخطر إلى تنشيط العامل النووي κB (NF-κB) ، والذي يعد إنتاجًا أوليًا لـ IL-1β ومجال قليل القلة المرتبط بالنيوكليوتيدات (NOD) -مثل مستقبلات (NLR) عائلة البيرين التي تحتوي على 3 (NLRP3) تنشيط التهاب التهاب ، والذي يتسبب في إطلاق IL-1β النشط من الخلايا الليفية والخلايا الظهارية والخلايا النخاعية مثل الخلايا المتغصنة (DCs) والخلايا الوحيدة والبلاعم (MΦ). بدوره ، IL-33 المشتق من الخلايا البادئة للورم يجند الضامة ، والتي عند بروتين المنشط 1 (AP-1) تنتج إشارات عامل النمو المحول β (TGFβ) الذي يثبط وظيفة الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا (CTLs). يحث IL-1β على إنتاج أكسيد النيتريك (NO) وأنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) بواسطة الخلايا الظهارية ، والتي قد تتسبب في تلف الحمض النووي ، وتعزز إنتاج IL-6 و IL-11 من الخلايا الظهارية والخلايا النخاعية ، و IL-22 من النوع 3 من الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILC3s) والخلايا التائية. في ظل ظروف التماثل الساكن ، يُسهل IL-22 إصلاح الحمض النووي الناجم عن السموم الجينية البكتيرية ، ولكن في الخلايا المتحولة ، يؤدي IL-6 و IL-11 جنبًا إلى جنب مع IL-22 إلى تحفيز الفسفرة (P) لمحول الإشارة ومنشط النسخ 3 (STAT3). يتم ملاحظة تنشيط إشارات STAT3 في أنواع متعددة من السرطان ويؤدي إلى الانتشار والبقاء والجذع والانتقال الظهاري واللحمة المتوسطة (EMT) وهجرة الخلايا المحولة. يستحث IL-1β مع TGFβ تمايز T helper 17 (Tح17) الخلايا ، والتي عند تحفيز IL-23 من DCs تفرز IL-17A و IL-17F (IL-17A / F). IL-17 ، الذي ينشط عادة NF-B للتوسط في إشارات التئام الجروح ، وقد يؤدي إلى تفاقم نمو الورم الناشئ.

لطالما تورط IL-1 في التسرطن الناجم عن الالتهاب 10،11. يتم إنتاج IL-1α و IL-1β ، اللذان حظيا بالاهتمام مؤخرًا لدورهما في بيولوجيا الورم ، وأفراد أسرهم (الجدول 1) بواسطة الخلايا المناعية (على سبيل المثال ، النخاع الشوكي) والخلايا غير المناعية (على سبيل المثال ، الظهارية) في سياق الالتهاب المزمن 12.

IL-1α و IL-1β عبارة عن سيتوكينات إنذار (تُعرف أيضًا باسم alarmins) يعمل كلاهما من خلال مستقبل IL-1 (IL-1R) لبدء الالتهاب المحلي وتضخيمه 9. يحدث إنتاج سلائف IL-1β pro-IL-1β بسرعة استجابة للأنماط الجزيئية المرتبطة بالخطر (DAMPs) والأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة (PAMPs) عن طريق مستقبلات التعرف على العوامل الممرضة ، مثل مستقبلات Toll-like ، C- نوع مستقبلات الليكتين أو مستقبلات الجين الأول المحفز بحمض الريتينويك (RIG-I) ، وتتطلب تنشيطًا للالتهاب بعد الانقسام التحلل للبروتين بواسطة كاسباس 1 إلى شكله النشط 13. إن استشعار الأنماط الجزيئية المرتبطة بالخطر بواسطة المستقبلات الشبيهة بـ RIG-I ، ومجال قلة الأليغوميرات المرتبط بالنيوكليوتيدات (NOD) والمستقبلات الغائبة في الورم الميلانيني 2 (AIM2) المستقبِلات الشبيهة ببدء التجمع الالتهابي الكنسي عن طريق تجنيد وتشكيل خيوط procaspase 1 وتنشيط caspase 1 ، والتي بدورها تشق pro-IL-1β و pro-IL-18 ، وتطلق أشكالها النشطة 14.

أظهر العمل الأخير أن IL-33 يمكن أن يخلق مكانة ورمية ذاتية التضخيم تعزز تطور الورم الناشئ 15. كما هو موضح في نموذج لسرطان الخلايا الحرشفية ، بمجرد أن تتحول الخلايا ، فإنها تكتسب قدرة الورم (المعروفة أيضًا باسم الخلايا البادئة للورم). يمكن للخلايا البادئة للورم أن تفرز IL-33 ، والذي بدوره يتسبب في تسلل الضامة المرتبطة بالورم ويعزز تحويل إشارات عامل النمو β (TGFβ) ، مما يخلق مكانًا للورم 15،16.

في سياق الالتهاب المزمن ، قد يشجع IL-1α و IL-1β بشكل مباشر إنتاج الوسائط المسببة للسرطان ، مثل أكسيد النيتريك وأنواع الأكسجين التفاعلية. يبدأ IL-1 في إطلاق السيتوكينات المسببة للالتهابات ، مثل IL-6 ، ويتوسط في تجنيد الخلايا المناعية الفطرية ، مما يؤدي إلى سلسلة من الآليات الالتهابية 12. هنا ، يتم التوسط في تأثيرات IL-1 عن طريق فسفرة العامل النووي B (NF-B) ، والذي بدوره يعطل مثبط إشارات السيتوكين 3 (SOCS3) ويقوي فسفرة محول الإشارة ومنشط النسخ 3 (STAT3) 17 ، 18. في الآونة الأخيرة ، تم إثبات التأثيرات المسببة للسرطان الخاصة بنوع الخلية من IL-1 في الفئران التي تأوي حذف داء البوليبات الغدي القولوني (APC) الجين المثبط للورم في الخلايا الظهارية للقولون ، حيث يتم استنباط إفراز IL-1 من الخلايا الأحادية والخلايا الظهارية للورم والخلايا اللحمية 19. من خلال العمل من خلال IL-1R على الخلايا الظهارية ، عزز IL-1 بشكل مباشر التحول الخبيث للخلايا الظهارية بوساطة التراكم النووي لـ NF-B. بالإضافة إلى ذلك ، أدت إشارات IL-1 في الخلايا التائية إلى إفراز بروتين IL-17 و IL-22 (المرجع 19). تتماشى هذه الملاحظة مع التأثيرات المولدة للبروتوموريجين التي تم الإبلاغ عنها سابقًا لإنتاج IL-23 بواسطة الخلايا النخاعية ومساعد T اللاحق 17 (Tح17) استجابات الخلايا للمنتجات الميكروبية في نفس النموذج لتسرطن القولون 20. وبالمثل ، في نموذج الفأر لسرطان الغدة الرئوية ، فإن الاستجابة الأولية لجين التمايز النخاعي البروتين 88 (MyD88) - إنتاج IL-1 المعتمد من الخلايا النخاعية يعمل على خلايا T لإنتاج حلقة التهابية تتضمن إفراز IL-17A و IL-22 الذي أدى إلى إلى التحول الخبيث للخلايا الحاملة كراس و Trp53 الطفرات 21.

ارتبط IL-22 ، الناجم عن إشارات IL-1 في إعدادات السرطان 22 ، بتنشيط STAT3 وخصائص تعزيز السرطان 23. يعمل IL-22 من خلال IL-22R ، معبرًا عنه حصريًا على الخلايا غير المكونة للدم ، لتعزيز التئام الجروح وإنتاج الببتيدات المبيدة للميكروبات. ومع ذلك ، فإن النتائج الحديثة تسلط الضوء على خصائصه المزدوجة الخاصة بالمرحلة في التسرطن. في ظل ظروف التماثل الساكن ، يُفرز IL-22 بشكل أساسي من المجموعة 3 الخلايا اللمفاوية الفطرية (ILC3s) والخلايا التائية ويمكنه إصلاح تلف الحمض النووي الناجم عن السمية الجينية في ظهارة الأمعاء لمنع التحول الخبيث للخلايا 25. ومع ذلك ، عندما لا يتم التحكم في نشاطه بواسطة بروتين ربط IL-22 (IL-22BP) ، فإن مثبطه الطبيعي ، IL-22 له تأثير أولي في نموذج الفأر لسرطان القولون المرتبط بالتهاب القولون 26. تم الإبلاغ عن تراكم الخلايا التائية المنتجة لـ IL-22 في أورام الرئة والقولون الوليدة في عينات الفئران والبشر 22،27،28. من خلال الفسفرة STAT3 ، يوفر IL-22 إشارات الانتشار والهجرة إلى الخلايا الخبيثة المحولة و / أو الخلايا التي تحمل طفرات مسرطنة ، مما يحافظ على جذوعها من خلال تحريض SRY (المنطقة المحددة للجنس Y) -box 2 (SOX-2) و NANOG كما هو موضح في أنسجة القولون البشرية ، وبالمثل في نماذج الفئران من سرطان الرئة والبنكرياس والثدي 29،30،31،32. لقد ثبت أن IL-20 يعمل بشكل مشابه لـ IL-22 في سرطان الخلايا الكبدية وسرطان الثدي والبروستاتا والفم ، كما أنه يحث على تثبيط المناعة من خلال تنظيم بروتين موت الخلية 1 (PD1) في سرطان البنكرياس.

يؤدي تلف الأنسجة وإطلاق السيتوكينات التنبيهية إلى تعبير IL-6 و IL-10 و IL-11 و IL-23 عن طريق خلايا الأنسجة النخاعية الحارسة. في ظل ظروف الاستتباب ، ينتج عن ذلك حلقة مثبطة للذات لحل الالتهاب وتعزيز الشفاء 34. في المقابل ، يعتبر IL-6 و IL-11 منسقين قويين للاستجابات المناعية الفطرية والالتهابات 35،36. علاوة على ذلك ، فإن IL-6 هو أيضًا منظم للتطور وعمليات التمثيل الغذائي 36. تُعزى هذه التأثيرات إلى الوحدة الفرعية لمستقبلات gp130 الشائعة المُعبَّر عنها في كل مكان ، والتي يمكن أن تتضاءل مع الغشاء IL-6Rα أو IL-11Rα لبدء التشغيل الكلاسيكي. رابطة الدول المستقلة تأشير أو شكل مستقبل قابل للذوبان ينتج عنه غير كلاسيكي عبر يشير إلى 37،38،39،40. يرتبط gp130 بتنشيط Janus kinase 1 (JAK1) و JAK2 وغير المستقبلات التيروزين بروتين كيناز 2 (TYK2) ، بالإضافة إلى فوسفاتيز بروتين التيروزين SH-PTP2 (SHP2) و SRC –نعم- البروتين المرتبط (YAP) - إشارة الشق ، والتي تنشط الانتشار وتجديد الأنسجة 35،36،41. علاوة على ذلك ، فإن تنشيط phosphoinositide 3-kinase (PI3K) - AKT - هدف ميكانيكي لإشارات مجمع الرابامايسين 1 (mTORC1) يدمج إشارات الإنترلوكين وبرنامج الخلايا الأيضية 35،36.

تعتبر إشارات IL-6 الكلاسيكية ضرورية لعمليات التماثل الساكن ، بينما عبر تم توضيح الإشارات على وجه التحديد لتضخيم الالتهاب وتعزيز التسرطن الناجم عن الالتهاب. يؤدي التنشيط المفرط لـ STAT3 عن طريق الوفرة الزائدة من IL-6 و IL-11 جنبًا إلى جنب مع طفرات المحرك الورمية إلى تطوير الأورام الخبيثة مثل سرطان القولون والمعدة 45،46،47،48 ، البنكرياس 49،50 وسرطان الرئة 51 سرطانًا. تحفز IL-1 و IL-6 الصادرة عن الخلايا النخاعية إشارات PI3K – AKT – mTOR ، والتي من خلال تنشيط العامل المحرض بنقص الأكسجة 1α (HIF1α) ، يحول عملية التمثيل الغذائي نحو تحلل السكر ويقلل الفسفرة المؤكسدة مما يؤدي إلى تضخيم IL-1 و إنتاج IL-6 وتفاقم التسرطن الناجم عن الالتهاب 52،53. من الجدير بالملاحظة أن إشارات IL-6 و IL-1 غير المنظمة هي أيضًا مساهم في الدنف الناجم عن السرطان (انظر الإطار 1).

الأهم من ذلك ، أن IL-6 يحث أيضًا على تكوين الأوعية الدموية وتكوين الأوعية الدموية للورم بوساطة عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF). علاوة على ذلك ، فإن إشارات IL-6 الكلاسيكية عبر IL-6R في الخلايا الليمفاوية تعزز تكاثر الخلايا التائية والتزام النسب بـ Tح17 خلية وخلايا T مسامية 43. يمنع IL-6 forkhead box P3 (FOXP3) ، مما يحد من قدرة TGFβ على تعزيز الخلية T التنظيمية (Tريج cell) ، والذي يُمكِّن T.ح17 خلية تمايز وتضخيم الاستجابة المسببة للالتهابات ، كما هو موضح في نموذج سرطان الجلد في الفئران T.ح17 خلية نقل الخلايا بالتبني (ACT) 54.

IL-23 هو إنترلوكين آخر يتم إنتاجه استجابة لـ DAMPs عند الحواجز الظهارية 20. عادة ، يتعارض مع الإجراء المضاد للورم لـ IL-12 ، ولكن ثبت أيضًا أنه يعزز بشكل مباشر حدوث الورم ونموه. يؤدي IL-23 إلى إنتاج IL-17 من ILC3s وملتزم Tح17 خلية ، تتآزر مع IL-6 في تضخيم الالتهاب ، وتحفز الخلايا الظهارية على اكتساب الجذعية والخضوع لتحول خبيث 20،55،56،57. IL-23 مع IL-1 و IL-6 و IL-21 قادران على إحداث إنتاج IL-17 بشكل مستقل عن مستقبلات الخلايا التائية (TCR) التي تشير إلى 12،18،58. أثناء الالتهاب المزمن ، قد تدفع وفرة من المستضدات الميكروبية IL-17 والتئام الجروح الشاذ اللاحق الذي يؤدي إلى تكون الأورام ، كما يظهر في نماذج الفئران لسرطان الجلد والقولون 59،60،61،62. في الخلايا الجذعية للجلد ، يمكن لإشارات IL-17A تجنيد مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) والتعامل معه ، مما يؤدي إلى توسع وهجرة هذه الخلايا 62،63. ومن ثم ، فإن الاستجابات الالتهابية تبدأ البرامج الخلوية في ظروف التنشيط المزمن غير المنضبط وقد توفر رابطًا مباشرًا لتكوين الأورام.

مربع 1 علاج دنف الناجم عن السرطان الذي يشمل الإنترلوكينات

يؤدي IL-6 إلى إعادة البرمجة الأيضية الخلوية والجهازية القادرة على إحداث دنف في مرضى السرطان. تظهر الدراسات قبل السريرية أن الجسم المضاد لمستقبل IL-6 tocilizumab يمكن أن يقلل من انخفاض وزن الجسم المرتبط بالدنف الناجم عن الورم المزروع في نموذج سرطان الرئة 261 للفأر. تم استخدام الجسم المضاد لـ IL-6 clazakizumab لعلاج المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة الذين فقدوا أكثر من 5 ٪ من وزن الجسم في الأشهر الثلاثة الماضية. على الرغم من أن هناك حدثًا ضارًا خطيرًا كان مرتبطًا على الأرجح بالعلاج ، إلا أن علاج clazakizumab زاد من التقييم الوظيفي لعلامة علاج السرطان - مقياس سرطان الرئة الفرعي (FACT-LCS) والتعب المعكوس. علاوة على ذلك ، تم تقليل فقدان كتلة الجسم النحيل من 1.5 كجم مع الدواء الوهمي إلى 0.19 كجم باستخدام clazakizumab 262.

علاوة على ذلك ، فإن التعبير في كل مكان عن gp130 يمكّن إشارات IL-6 في الكبد مما يقلل من تكوين الكيتون عن طريق قمع مستقبلات تنشيط البيروكسيسوم المنشط α (PPARα) ويسبب نقص بوتاسيوم الدم ، والذي يؤدي بعد ذلك إلى إفراز الجلوكوكورتيكويد وتثبيط المناعة ويساهم في دنف 263. في السرطان المتقدم ، يؤثر IL-1α مع IL-6 على استقلاب الطاقة ويحفز البلعمة الذاتية في العضلات والكبد والأنسجة الدهنية ، مما يشير إلى وسيلة محتملة لإدارة الدنف 264،265. تم استخدام Bermekimab ، وهو جسم مضاد يحيد IL-1α ، أيضًا لعلاج مرضى السرطان المصابين بالدنف. لم يؤدِ Bermekimab إلى زيادة البقاء على قيد الحياة ولكنه زاد من كتلة الجسم الهزيل وتحسين نوعية الحياة في المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة وسرطان القولون والمستقيم 266267. ومع ذلك ، تم رفض ترخيص التسويق لأوروبا من قبل وكالة الأدوية الأوروبية بسبب مخاوف تتعلق بالسلامة والفعالية. كشفت دراسة قبل السريرية حديثة عن قدرة IL-8 المشتقة من الورم على إحداث دنف عن طريق إحداث ضمور الأنبوب العضلي ، والذي يمكن تثبيطه باستخدام مضادات مستقبلات CXC-chemokine 2 (CXCR2) 268. أيضًا ، عزز علاج الدنف الناجم عن السرطان باستخدام IL-4 تخليق البروتين وإنقاذ تكوين العضل في الفئران ، مما يثبت أنه طريق واعد 269.


منظور تنظيم السيتوكين لعلاج اللثة: بيولوجيا الخلايا الليفية

كانت الجهود المبذولة لفهم التسبب في أمراض اللثة جارية منذ عقود. أظهرت دراسات الجوانب المناعية بالإضافة إلى المكونات الهيكلية للأرومات الليفية اللثوية أن الخلايا الليفية تشارك بنشاط في الأحداث المناعية والالتهابية في أمراض اللثة. يجب أن تنظم الاستراتيجيات المستقبلية للوقاية من أمراض اللثة وعلاجها أنشطة الخلايا الليفية بيولوجيًا. هذه الخلايا محاطة بالسيتوكينات المسببة للالتهابات المشتقة من الخلية الوحيدة مثل إنترلوكين -1 بيتا (IL-1beta) ، عامل نخر الورم ألفا (TNF-alpha) ، والإنترلوكين 6 المشتق من الخلايا الليمفاوية (IL-6) في أنسجة اللثة الملتهبة. يهدف العلاج الأخير المضاد للسيتوكين للأمراض الالتهابية بما في ذلك التهاب المفاصل الروماتويدي إلى تثبيط ارتباط السيتوكينات بالخلايا المستهدفة مثل الخلايا الليفية والخلايا الوراثية. يُعتقد أن IL-1beta و TNF-alpha أهداف علاجية لأن هذه السيتوكينات ضرورية لبدء التفاعلات المناعية الالتهابية ويتم إنتاجها لفترات طويلة في الأمراض الالتهابية. IL-6 هو أيضًا هدف ، لأنه موجود بكثرة في الآفات الالتهابية وينشط الخلايا الليفية في وجود مستقبل IL-6 القابل للذوبان. بالإضافة إلى ذلك ، تعمل هذه السيتوكينات على تسريع الخلايا الليفية اللثوية لإنتاج الإنزيمات المحللة للكولاجين ، مما يؤدي إلى تدمير الأنسجة. يُقترح أن تكون المستقبلات القابلة للذوبان لـ IL-1beta و TNF-alpha مرشحة للجزيئات العلاجية ، ولكن يُقترح أن تكون المستقبلات القابلة للذوبان لـ IL-6 عبارة عن خلايا ليفية محفزة للعامل. ستراجع هذه الورقة استخدام المستقبلات القابلة للذوبان الخاصة بالسيتوكينات الالتهابية التي يحتمل أن تحفز الأرومات الليفية لتنظيم الأحداث البيولوجية التي تنطوي عليها التسبب في أمراض اللثة.


البيولوجيا الجزيئية للإنترلوكين 6 ومستقبلاته

تعدد الوظائف الوظيفية والتكرار هي سمات مميزة للسيتوكينات. Interleukin 6 (IL-6) هو مثال نموذجي: يستحث IL-6 التمايز الخلوي أو التعبير عن الجينات الخاصة بالأنسجة ، ويشارك في عمليات مثل إنتاج الأجسام المضادة في الخلايا البائية ، وتخليق البروتين في المرحلة الحادة في خلايا الكبد ، ونضج خلايا النواء الضخمة ، وتسمم الخلايا تمايز الخلايا التائية ، والتمايز العصبي لخلايا PC12 (ورم القواتم). يعزز نمو خلايا المايلوما / ورم البلازما والخلايا التائية والخلايا الكيراتينية والخلايا الكلوية المسراق ، ويمنع نمو خطوط خلايا سرطان الدم النخاعي وبعض خطوط الخلايا السرطانية. يتكون مستقبل IL-6 من سلسلتين عديد الببتيد ، سلسلة ربط ليجند (IL-6R) وسلسلة تحويل إشارة غير ملزمة ليجند (gp130). يؤدي تفاعل IL-6 مع IL-6R إلى ارتباط gp130 و IL-6R ، ويمكن نقل الإشارة من خلال gp130. تشارك رابطة gp130 مع IL-6R في تكوين مواقع ربط عالية التقارب. لقد ثبت أن هذا النموذج المكون من سلسلتين قابل للتطبيق على أنظمة المستقبلات للعديد من السيتوكينات الأخرى ، مثل عامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة (GM-CSF) و IL-3 و IL-5 وعامل نمو الأعصاب (NGF). يمكن تفسير تعدد الأشكال وتكرار السيتوكينات على أساس نظام المستقبل الفريد هذا.


الاستهداف العلاجي لإشارات السيتوكينات لعائلة IL-6

نظرًا لدور إشارات السيتوكين في العديد من الحالات المرضية ، فهناك اهتمام واسع بتطوير العوامل العلاجية التي تعيق نشاطها. بشكل عام ، يمكن أن يحدث التثبيط في عدة نقاط في مسار إشارات السيتوكين & # x02014 إما عن طريق منع تفاعلات البروتين البروتين على سطح الخلية ، أو عن طريق استهداف مكونات آلية نقل الإشارة داخل الخلية. على العكس من ذلك ، يمكن أيضًا استخدام السيتوكينات المؤتلفة لتعزيز إشارات السيتوكينات علاجيًا. نقدم هنا نظرة عامة على العديد من الأساليب العلاجية لتعديل إشارات السيتوكين قيد التطوير ، بالإضافة إلى تلك المستخدمة حاليًا في العيادة. نحن نركز مناقشتنا على كيف أن التقدم في هذه المجالات قد يساعد في تصميم مثبطات إشارات IL-11 المناسبة للاستخدام السريري.

جزيئات صغيرة

مثبطات بروتينات تحويل الإشارات داخل الخلايا

تُستخدم مثبطات JAK على نطاق واسع ، والمتوفرة بيولوجيًا عن طريق الفم ، وهي جزيئات صغيرة لعلاج سرطانات الدم والأمراض الالتهابية (230) (الشكل 7). يتم استخدام ستة من مثبطات JAK سريريًا ، مع العديد منها قيد التطوير. على سبيل المثال ، يتم استخدام مثبط JAK1 / 2 الانتقائي ruxolitinib (231) لعلاج مجموعة من سرطانات الدم النادرة المرتبطة بطفرة تنشيط في JAK2. وبالمثل ، فإن tofacitinib (غير انتقائي) و baricitinib (انتقائي لـ JAK1 / 2) من مثبطات JAK المستخدمة لعلاج التهاب المفاصل الروماتويدي (232 ، 233). تخضع مثبطات JAK الآن لتجارب سريرية لمجموعة أوسع من الأمراض الالتهابية (234). التحديات مع تطوير مثبطات JAK هي إلى حد كبير نتيجة للطبيعة غير المحددة بطبيعتها للأدوية. علاوة على ذلك ، قد يترافق تثبيط JAK مع الآثار الجانبية الشديدة ، بما في ذلك العدوى الفيروسية الانتهازية ، والتي من المحتمل أن تكون نتيجة لتثبيط الإشارات المضادة للفيروسات الواقية بوساطة الإنترفيرون (235). وبالمثل ، نظرًا للأدوار المركزية لتنشيط JAK الذي يحركه السيتوكين في تكوين الدم ، لوحظ أن مثبطات JAK تسبب فقر الدم الخفيف وقلة العدلات (236 ، 237). على الرغم من ذلك ، تُستخدم مثبطات JAK على نطاق واسع ، ولا تزال الجهود المبذولة لتطوير مثبطات JAK جديدة ، وخاصة المثبطات الانتقائية لأنزيم كيناز معين ، مستمرة.

الشكل 7. الأساليب الدوائية لاستهداف إشارات IL-6 و IL-11. تشمل المثبطات الحالية لإشارات IL-6 و IL-11 مضادات البروتين مثل طفرات السيتوكين والأجسام المضادة ، ومثبطات تفاعل البروتين الجزيئي الصغير (PPI) التي تستهدف gp130 ، و IL-11 المؤتلف ، ومثبطات الجزيئات الصغيرة للبروتينات في JAK-STAT داخل الخلايا المسار ، وطعم oligodeoxynucleotides (ODNs) التي تستهدف STAT3 مرنا.

إن مثبطات نشاط STAT في مراحل مختلفة من التطور (238). تم إجراء تجارب المرحلتين الأولى والثانية على العديد من الأدوية المرشحة التي تستهدف STAT3 ، على الرغم من أن النتائج معلقة (239 ، 240). هذه المثبطات بشكل عام عبارة عن ببتيدات أو جزيئات صغيرة مصممة لمنع تباين STAT (241 ، 242) ، أو oligodeoxynucleotides شرك (ODNs) المصممة لاستهداف التعبير عن جين STAT مباشرة (243). في الآونة الأخيرة ، تم وصف تحليل البروتين الجزيئي الصغير الذي يستهدف الوهم (PROTAC) ، SD-36 (244) ، والذي يستهدف بشكل انتقائي STAT3 على أفراد عائلة STAT الآخرين. يكون التثبيط المباشر لـ STATs المنشطة في مرحلة أقل تقدمًا مقارنة بمثبطات كيناز ، أو الأدوية التي تستهدف تفاعل السيتوكين / المستقبلات بشكل مباشر ، مع مثبطات التيار التي لها فاعلية منخفضة وخصائص حركية دوائية ضعيفة (245). على سبيل المثال ، الكركمين ، وهو مستخلص من نبات الكركم ، كركم طويل، تم استخدامه في الطب التقليدي لعدة قرون لخصائصه المضادة للالتهابات (246). أظهرت دراسات قياس الطيف الكتلي ودراسات الالتحام الحسابي أن الكركمين يتفاعل بشكل مباشر مع STAT3 لتثبيط dimerization phospho-STAT3 (247). العديد من في المختبر تظهر الدراسات أن الكركمين هو مثبط لإشارات STAT3 (247 ، 248). ومع ذلك ، فإن استخدام الكركمين كعقار مرشح أو علاج مثير للجدل (246 ، 249). بشكل عام ، قد لا يكون للاستهداف المباشر لـ STAT فوائد واضحة على الاستراتيجيات العلاجية الحالية ، مثل مثبطات JAK ، والتي قد تعيق الامتصاص السريري لمثبطات STAT.

مثبطات التأشير من خلال gp130

تم وصف العديد من الجزيئات الصغيرة التي يعتقد أنها ترتبط بـ gp130 وتمنع تفاعلات البروتين والبروتين (PPIs) التي تؤدي إلى تكوين معقد (الشكل 7). على الرغم من تحديات استهداف مثبطات مضخة البروتون ، لأنها تقدم أسطح ربط مسطحة كبيرة (250) ، فإن تعديل الجزيئات الصغيرة لمثبطات مضخة البروتون من المحتمل أن يكون ذا قيمة علاجية. يمكن أن تكون مثبطات الجزيئات الصغيرة أكثر تحديدًا لتثبيط إرسال الإشارات من خلال السيتوكينات الفردية مقارنة بمثبطات JAK ، التي تعدل إشارات العديد من السيتوكينات. علاوة على ذلك ، من المرجح أن تكون مثبطات PPI أرخص ، ومتوفرة بيولوجيًا عن طريق الفم ، ولها عمر نصف أقصر مقارنة بالعلاجات البيولوجية ، وهو أمر مفيد في حالة الأحداث الضائرة الخطيرة (251).

Madindoline A (MadA) ، منتج طبيعي معزول عن Streptomyces nitrosporeus الثقافة ، عبارة عن جزيء صغير يُظهر أنه يثبط على وجه التحديد نشاط IL-6 و IL-11 في المختبر (252). تبين لاحقًا أن MadA يثبط عمل IL-6 / IL-11 ، ولكن ليس LIF ، في ارتشاف العظام وتمايز الضامة (253). أظهرت دراسات إضافية أن MadA يرتبط على وجه التحديد بـ gp130 ، مع تقارب منخفض (254). يعد التخليق الكيميائي لـ MadA أمرًا صعبًا (255) ويتم إنتاجه بكميات منخفضة عن طريق التخمير البكتيري ، مما يحد من إمكاناته كعقار مرشح للإنتاج على نطاق واسع.

تم تحديد مثبط الجزيء الصغير gp130 SC144 بالصدفة من خلال الجهود المبذولة لتصميم مثبط متكامل لفيروس نقص المناعة البشرية (HIV) ، والذي سيكون دواءً محتملاً لمكافحة فيروس نقص المناعة البشرية (256 ، 257). العديد من مثبطات إنزيم فيروس نقص المناعة البشرية المرشحة كانت شديدة السمية للخلايا (258). تم بناء مكتبة من هذه الجزيئات السامة للخلايا (256) وأدى المزيد من الفحص والتحسين إلى تخليق SC144 (257) ، والذي كان فعالًا ضد مجموعة متنوعة من نماذج السرطان (259). Subsequently, it was shown that SC144 binds gp130 and inhibits the activity of IL-6 and LIF, likely through binding the CHR of gp130, resulting in suppression of cancer growth in human ovarian cancer xenographs (260). Following this initial description of its activity, SC144 has been used by various groups as an experimental tool to block IL-6 signaling through gp130 [see for example (261�)].

Another small molecule inhibitor that has been shown to bind to gp130, LMT-28, was identified by screening a library of ߡ,000 compounds (264). Computational docking suggested that LMT-28 binds to D1 of gp130, and the putative binding region in D1 of gp130 was supported using site-directed mutagenesis (265). Likewise, SPR showed that LMT-28 specifically bound gp130, with a dissociation constant (كد) of 7.4 μM, and LMT-28 was able to out-compete IL-6/IL-6Rα for gp130 binding (264). LMT-28 has been shown to specifically inhibit IL-6/IL-11 driven cell proliferation, and block IL-6-driven inflammation في الجسم الحي (264). In contrast, LMT-28 does not inhibit OSM/LIF activity, consistent with a binding site in D1 of gp130 (264).

Bazedoxifene is an FDA-approved selective estrogen receptor modulator used clinically in combination with other drugs to treat osteoporosis in elderly women (266). It was recently shown that bazedoxifene inhibited gp130 signaling, following an في السيليكو screen on the IL-6/gp130 site-III interface (139). Bazedoxifene has been shown to suppress STAT3 activation through IL-6, inhibit tumor growth in a murine model of rhabdomyosarcoma, a soft-tissue sarcoma (267), and inhibit the proliferation of IL-6 dependent cell lines (268). Bazedoxifene has also been shown to block STAT3 activation by IL-11 in human cancer cell lines, and reduce the tumor burden in murine models of gastric cancer (140). Bazedoxifene was also shown to inhibit IL-6 signaling in triple negative breast cancer cell lines (269), and in murine models of the inflammatory cardiovascular disease abdominal aortic aneurysm (270). Recently, more efficacious analogs of bazedoxifene have been synthesized (271). Given that bazedoxifene is already used clinically, and thus has an established safety profile, it represents a potential small molecule inhibitor of both IL-11 and IL-6 signaling that could be used therapeutically.

Biologics

Recombinant Cytokines

Generally, with some exceptions, recombinant cytokines have not seen wide use therapeutically. Although rare, long-term treatment with recombinant cytokines can result in the generation of endogenous antibodies against the cytokine (272). More generally, the pleiotropic nature of many cytokines may result in unpredictable and intolerable inflammation-associated side-effects, which could limit the use of recombinant cytokines in the clinic (273, 274).

Recombinant human IL-11 (oprelvekin) was FDA-approved in 1998 (184, 275, 276) for the treatment of thrombocytopenia (low platelet levels) in myelosuppressive chemotherapy, as a substitute for platelet transfusions. Oprelvekin has also undergone a clinical trial for use thrombocytopenia in myelodysplastic syndrome, in which the bone marrow fails to properly mature blood cells (277). Oprelvekin is, however, not widely used, both for reasons of cost (278) and due to toxicity associated with mild anemia, periostitis, edema and in some cases neuropathy (279, 280). This toxicity can be managed by limiting the dose of oprelvekin (281). IL-11 also has anti-inflammatory properties, and oprelvekin has also undergone small clinical trials in inflammatory bowel disease (282) and rheumatoid arthritis (283). Both trials were inconclusive, and no further trials for either of these indications have been published.

Monoclonal Antibodies

Numerous monoclonal antibodies (mAbs) are used clinically to target IL-6 signaling (284), for example, the anti-IL-6Rα mAbs tocilizumab (285) and sarilumab (286), and the anti-IL-6 mAb siltuximab (287) are used to treat several diseases including rheumatoid arthritis and kidney cancer (Figure 7). Antibodies targeting IL-6 signaling are generally well-tolerated but have been noted to result in adverse events. For example, long-term clinical trials have noted that tocilizumab treatment can result in opportunistic infection, neutropenia and gastrointestinal disorders (288, 289), likewise infection, fatigue and neutropenia have been noted as potential adverse effects of siltuximab (290). The anti-IL-6 mAb olokizumab is currently undergoing a phase III clinical trial for rheumatoid arthritis (ClinicalTrials.gov identifier NCT02760368). Structures show that the olokizumab Fab blocks site-III of IL-6, preventing formation of the IL-6 hexameric complex (291). Structures have also been solved of two anti-IL-6 Fabs, which bind site-I, mimicking the IL-6/IL-6Rα interaction (292). No structures are available of the FDA-approved anti-IL-6 signaling antibodies in complex with their antigen.

Viral infections, including influenza (293), and severe acute respiratory syndrome (SARS) (294, 295), caused by SARS-coronavirus (CoV), can induce cytokine release syndrome (often referred to as 𠇌ytokine storm”), a severe immune reaction frequently associated with elevated serum IL-6 (296, 297). Severe coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by SARS-CoV-2 (298), is associated with elevated serum IL-6 and cytokine release syndrome (299�). Thus, IL-6 signaling inhibition may be a strategy for managing severe and critical COVID-19 (302). Accordingly, tocilizumab is currently undergoing several expedited clinical trials in severe and critical COVID-19 patients (for example, ChiCTR ID: ChiCTR2000029765, ChiCTR2000030894 ClinicalTrials.gov ID: NCT04315480, NCT04317092, NCT04372186, NCT04320615) (303). Tocilizumab appears to reduce mortality in severe and critical COVID-19 patients (300, 304�), however in some cases poor outcomes have been noted (308).

Antibodies against IL-11 (214, 309) and IL-11Rα (213, 310, 311) that inhibit IL-11 signaling have been described and patented, although none are clinically available. The mechanisms of action of these antibodies have not been described in the literature.

Antibodies against gp130 have been described (142) that specifically antagonize signaling through a specific cytokine or cytokines, although they are not used in the clinic. The structural basis of this specificity is currently unknown, although epitope mapping studies have been conducted on the antibodies (142, 312), which show that the IL-11-specific mAb, B-P4, binds the membrane proximal region (D4-D6) of gp130 and not at the CHR. The OSM/LIF-specific mAb (B-K5), CNTF-specific mAb (B-P8) and broadly neutralizing mAb (B-R3) bind at the CHR of gp130, presumably sterically interfering with cytokine binding (142, 312).

Soluble gp130

Many of the harmful, pro-inflammatory effects of IL-6 signaling are believed to be caused by عبر IL-6 signaling (143). Soluble gp130 (sgp130) is an antagonist of trans IL-6 signaling (145). Sgp130 fused to an IgG Fc fragment (sgp130Fc, olamkicept) is currently under development as an IL-6 عبر-signaling specific inhibitor (313). The effect of sgp130Fc treatment has been studied in animal models of a number of inflammatory diseases including several cancers (314, 315), arthritis (316, 317), inflammatory bowel disease (318, 319), and pancreatitis-associated lung inflammation (320). The side effects of existing treatments targeting IL-6 signaling in humans are believed to result from a blockade of classic signaling, resulting in an increased susceptibility to infections, due to the key role of IL-6 signaling in responding to infection (313, 321). In animal models, blockade of IL-6 عبر-signaling does not alter the IL-6 dependent response to infection (321). Sgp130Fc is currently undergoing phase II clinical trials for colitis (313) (ClinicalTrials.gov ID: NCT03235752 DRKS-ID: DRKS00010101). An anti-عبر-signaling nanobody has also been developed (322) which specifically recognizes an epitope formed between IL-6 and IL-6Rα, although the structural mechanism behind inhibition has not been described. IL-11 عبر-signaling has not been ascribed the same biological significance as IL-6 عبر-signaling, regardless, sgp130Fc is used as a tool to study IL-11 عبر-signaling (146), and may be a useful therapy in the case that IL-11 عبر-signaling is found to be pathologically important.

Cytokine Mutants and Designer Proteins

In the past decades, systematic mutagenesis or phage display was used to generate antagonistic variants of IL-6, IL-11, and LIF by altering affinity to IL-6Rα, IL-11Rα, LIFR, or gp130 (203, 323, 324). These antagonists generally function by selectively increasing affinity to one cytokine receptor, and decreasing affinity to a second cytokine receptor, allowing the non-signaling competent mutant to compete with endogenous cytokine for its receptor. For example, a LIF mutein (324) was developed using phage display to increase the affinity for LIFR, while incorporating mutations that reduced the affinity for gp130. This enables the LIF mutein to compete with endogenous LIF for LIFR binding, while the LIF mutein has reduced capacity to form signaling complex with gp130, resulting in inhibition of signaling by LIF. A similar approach was used to design an IL-11 mutein (203). The mutein incorporates two sets of mutations, a mutation in site-III to reduce binding to gp130, and mutations in the AB loop intended to increase affinity to IL-11Rα allowing the IL-11 mutein to compete with endogenous IL-11 for IL-11Rα, and reduce signaling through IL-11.

Recently, a novel CNTF signaling agonist, IC7, was designed (325) by substituting site-III on IL-6 with site-III on CNTF (which binds LIFR), resulting in a cytokine that signals through a gp130/LIFR heterodimer, while being dependent on IL-6Rα, a signaling mode which is not used by any known IL-6 family cytokine (325). Recombinant CNTF has undergone clinical trials previously to treat type-2 diabetes (326), however the trials were halted due the potential immunogenicity of recombinant CNTF. IC7 provides a therapeutic benefit in animal models of diet-induced obesity, and was not observed to have any severe inflammatory or immunogenic side-effects, suggesting that IC7 holds promise as a novel cytokine treatment for diabetes (325).

An additional approach to develop cytokine signaling modulators is the use of computationally من جديد designed proteins. A notable recent example of the use of protein design is in the development of IL-2 signaling modulators (327). من جديد designed proteins, which have low sequence identity to endogenous cytokines, can reduce the risk of immunogenicity when using recombinant cytokines or cytokine mutants as drugs. The use of من جديد protein design may allow the development of IL-11 agonists or antagonists with low immunogenicity that are more potent than existing therapies.


محتويات

The name "interleukin" was chosen in 1979, to replace the various different names used by different research groups to designate interleukin 1 (lymphocyte activating factor, mitogenic protein, T-cell replacing factor III, B-cell activating factor, B-cell differentiation factor, and "Heidikine") and interleukin 2 (TSF, etc.). This decision was taken during the Second International Lymphokine Workshop in Switzerland (27-31 May 1979 in Ermatingen). [3] [4] [5]

المصطلح interleukin derives from (بين) "as a means of communication", and (-leukin) "deriving from the fact that many of these proteins are produced by leukocytes and act on leukocytes". The name is something of a relic it has since been found that interleukins are produced by a wide variety of body cells. The term was coined by Dr Vern Paetkau, University of Victoria.

Some interleukins are classified as lymphokines, lymphocyte-produced cytokines that mediate immune responses.

Interleukin 1 Edit

Interleukin 1 alpha and interleukin 1 beta (IL1 alpha and IL1 beta) are cytokines that participate in the regulation of immune responses, inflammatory reactions, and hematopoiesis. [7] Two types of IL-1 receptor, each with three extracellular immunoglobulin (Ig)-like domains, limited sequence similarity (28%) and different pharmacological characteristics have been cloned from mouse and human cell lines: these have been termed type I and type II receptors. [8] The receptors both exist in transmembrane (TM) and soluble forms: the soluble IL-1 receptor is thought to be post-translationally derived from cleavage of the extracellular portion of the membrane receptors.

Both IL-1 receptors (CD121a/IL1R1, CD121b/IL1R2) appear to be well conserved in evolution, and map to the same chromosomal location. [9] The receptors can both bind all three forms of IL-1 (IL-1 alpha, IL-1 beta and IL-1 receptor antagonist).

The crystal structures of IL1A and IL1B [10] have been solved, showing them to share the same 12-stranded beta-sheet structure as both the heparin binding growth factors and the Kunitz-type soybean trypsin inhibitors. [11] The beta-sheets are arranged in 4 similar lobes around a central axis, 8 strands forming an anti-parallel beta-barrel. Several regions, especially the loop between strands 4 and 5, have been implicated in receptor binding.

Molecular cloning of the Interleukin 1 Beta converting enzyme is generated by the proteolytic cleavage of an inactive precursor molecule. A complementary DNA encoding protease that carries out this cleavage has been cloned. Recombinant expression enables cells to process precursor Interleukin 1 Beta to the mature form of the enzyme.

Interleukin 1 also plays a role in the central nervous system. Research indicates that mice with a genetic deletion of the type I IL-1 receptor display markedly impaired hippocampal-dependent memory functioning and long-term potentiation, although memories that do not depend on the integrity of the hippocampus seem to be spared. [2] [12] However, when mice with this genetic deletion have wild-type neural precursor cells injected into their hippocampus and these cells are allowed to mature into astrocytes containing the interleukin-1 receptors, the mice exhibit normal hippocampal-dependent memory function, and partial restoration of long-term potentiation. [2]

Interleukin 2 Edit

T lymphocytes regulate the growth and differentiation of T cells and certain B cells through the release of secreted protein factors. [13] These factors, which include interleukin 2 (IL2), are secreted by lectin- or antigen-stimulated T cells, and have various physiological effects. IL2 is a lymphokine that induces the proliferation of responsive T cells. In addition, it acts on some B cells, via receptor-specific binding, [14] as a growth factor and antibody production stimulant. [15] The protein is secreted as a single glycosylated polypeptide, and cleavage of a signal sequence is required for its activity. [14] Solution NMR suggests that the structure of IL2 comprises a bundle of 4 helices (termed A-D), flanked by 2 shorter helices and several poorly defined loops. Residues in helix A, and in the loop region between helices A and B, are important for receptor binding. Secondary structure analysis has suggested similarity to IL4 and granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GMCSF). [15]

Interleukin 3 Edit

Interleukin 3 (IL3) is a cytokine that regulates hematopoiesis by controlling the production, differentiation and function of granulocytes and macrophages. [16] [17] The protein, which exists in vivo as a monomer, is produced in activated T cells and mast cells, [16] [17] and is activated by the cleavage of an N-terminal signal sequence. [17]

IL3 is produced by T lymphocytes and T-cell lymphomas only after stimulation with antigens, mitogens, or chemical activators such as phorbol esters. However, IL3 is constitutively expressed in the myelomonocytic leukaemia cell line WEHI-3B. [17] It is thought that the genetic change of the cell line to constitutive production of IL3 is the key event in development of this leukaemia. [17]

Interleukin 4 Edit

Interleukin 4 (IL4) is produced by CD4 + T cells specialized in providing help to B cells to proliferate and to undergo class switch recombination and somatic hypermutation. Th2 cells, through production of IL-4, have an important function in B-cell responses that involve class switch recombination to the IgG1 and IgE isotypes.

Interleukin 5 Edit

Interleukin 5 (IL5), also known as eosinophil differentiation factor (EDF), is a lineage-specific cytokine for eosinophilpoiesis. [18] [19] It regulates eosinophil growth and activation, [18] and thus plays an important role in diseases associated with increased levels of eosinophils, including asthma. [19] IL5 has a similar overall fold to other cytokines (e.g., IL2, IL4 and GCSF), [19] but while these exist as monomeric structures, IL5 is a homodimer. The fold contains an anti-parallel 4-alpha-helix bundle with a left handed twist, connected by a 2-stranded anti-parallel beta-sheet. [19] [20] The monomers are held together by 2 interchain disulphide bonds. [20]

Interleukin 6 Edit

Interleukin 6 (IL6), also referred to as B-cell stimulatory factor-2 (BSF-2) and interferon beta-2, is a cytokine involved in a wide variety of biological functions. [21] It plays an essential role in the final differentiation of B cells into immunoglobulin-secreting cells, as well as inducing myeloma/plasmacytoma growth, nerve cell differentiation, and, in hepatocytes, acute-phase reactants. [21] [22]

A number of other cytokines may be grouped with IL6 on the basis of sequence similarity. [21] [22] [23] These include granulocyte colony-stimulating factor (GCSF) and myelomonocytic growth factor (MGF). GCSF acts in hematopoiesis by affecting the production, differentiation, and function of 2 related white cell groups in the blood. [23] MGF also acts in hematopoiesis, stimulating proliferation and colony formation of normal and transformed avian cells of the myeloid lineage.

Cytokines of the IL6/GCSF/MGF family are glycoproteins of about 170 to 180 amino acid residues that contain four conserved cysteine residues involved in two disulphide bonds. [23] They have a compact, globular fold (similar to other interleukins), stabilised by the two disulphide bonds. One half of the structure is dominated by a 4-alpha-helix bundle with a left-handed twist [24] the helices are anti-parallel, with two overhand connections, which fall into a double-stranded anti-parallel beta-sheet. The fourth alpha-helix is important to the biological activity of the molecule. [22]

Interleukin 7 Edit

Interleukin 7 (IL-7) [25] is a cytokine that serves as a growth factor for early lymphoid cells of both B- and T-cell lineages.

Interleukin 8 Edit

Interleukin 8 is a chemokine produced by macrophages and other cell types such as epithelial cells, airway smooth muscle cells [26] and endothelial cells. Endothelial cells store IL-8 in their storage vesicles, the Weibel-Palade bodies. [27] [28] In humans, the interleukin-8 protein is encoded by the CXCL8 الجين. [29] IL-8 is initially produced as a precursor peptide of 99 amino acids which then undergoes cleavage to create several active IL-8 isoforms. [30] In culture, a 72 amino acid peptide is the major form secreted by macrophages. [30]

There are many receptors on the surface membrane capable of binding IL-8 the most frequently studied types are the G protein-coupled serpentine receptors CXCR1 and CXCR2. Expression and affinity for IL-8 differs between the two receptors (CXCR1 > CXCR2). Through a chain of biochemical reactions, IL-8 is secreted and is an important mediator of the immune reaction in the innate immune system response.

Interleukin 9 Edit

Interleukin 9 (IL-9) [31] is a cytokine that supports IL-2 independent and IL-4 independent growth of helper T cells. Early studies had indicated that Interleukin 9 and 7 seem to be evolutionary related [32] and Pfam, InterPro and PROSITE entries exist for interleukin 7/interleukin 9 family. However, a recent study [33] has shown that IL-9 is, in fact, much closer to both IL-2 and IL-15, than to IL-7. Moreover, the study showed irreconcilable structural differences between IL-7 and all the remaining cytokines signalling through the γc receptor ( IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 and IL-21).

Interleukin 10 Edit

Interleukin 10 (IL-10) is a protein that inhibits the synthesis of a number of cytokines, including IFN-gamma, IL-2, IL-3, TNF, and GM-CSF produced by activated macrophages and by helper T cells. In structure, IL-10 is a protein of about 160 amino acids that contains four conserved cysteines involved in disulphide bonds. [34] IL-10 is highly similar to the Human herpesvirus 4 (Epstein-Barr virus) BCRF1 protein, which inhibits the synthesis of gamma-interferon and to Equid herpesvirus 2 (Equine herpesvirus 2) protein E7. It is also similar, but to a lesser degree, with human protein mda-7. [35] a protein that has antiproliferative properties in human melanoma cells. Mda-7 contains only two of the four cysteines of IL-10.

Interleukin 11 Edit

Interleukin 11 (IL-11) is a secreted protein that stimulates megakaryocytopoiesis, initially thought to lead to an increased production of platelets (it has since been shown to be redundant to normal platelet formation), as well as activating osteoclasts, inhibiting epithelial cell proliferation and apoptosis, and inhibiting macrophage mediator production. These functions may be particularly important in mediating the hematopoietic, osseous and mucosal protective effects of interleukin 11. [36]

Interleukin 12 Edit

Interleukin 12 (IL-12) is a disulphide-bonded heterodimer consisting of a 35kDa alpha subunit and a 40kDa beta subunit. It is involved in the stimulation and maintenance of Th1 cellular immune responses, including the normal host defence against various intracellular pathogens, such as Leishmania, Toxoplasma, Measles virus، و Human immunodeficiency virus 1 (HIV). IL-12 also has an important role in enhancing the cytotoxic function of NK cells [37] [38] and role in pathological Th1 responses, such as in inflammatory bowel disease and multiple sclerosis. Suppression of IL-12 activity in such diseases may have therapeutic benefit. On the other hand, administration of recombinant IL-12 may have therapeutic benefit in conditions associated with pathological Th2 responses. [39] [40]

Interleukin 13 Edit

Interleukin 13 (IL-13) is a pleiotropic cytokine that may be important in the regulation of the inflammatory and immune responses. [41] It inhibits inflammatory cytokine production and synergises with IL-2 in regulating interferon-gamma synthesis. The sequences of IL-4 and IL-13 are distantly related. [42]

Interleukin 15 Edit

Interleukin 15 (IL-15) is a cytokine that possesses a variety of biological functions, including stimulation and maintenance of cellular immune responses. [43] IL-15 stimulates the proliferation of T lymphocytes, which requires interaction of IL-15 with IL-15R alpha and components of IL-2R, including IL-2R beta and IL-2R gamma (common gamma chain, γc), but not IL-2R alpha.

Interleukin 17 Edit

Interleukin 17 (IL-17) is a potent proinflammatory cytokine produced by activated memory T cells. [44] The IL-17 family is thought to represent a distinct signalling system that appears to have been highly conserved across vertebrate evolution. [44]


BIOCHEMISTRY, BIOMEDICINE & PHARMACEUTICS


1) Cytokines regulate the intensity and duration of the immune response by activating or downregulating both innate and adaptive immune response. The mode of action of the cytokine is the followings except:
a) Autocrine
b) Paracrine
c) Endocrine
d) Cell-autonomous

2) The characteristic properties of cytokines are
a) pleiotrophy and redundancy
b) synergy and antagonism
c) cascade induction and amplification
d) All of the above

3) Which of the following class of cytokine receptors utilize G-protein coupled receptor for its downstream function?
a) Chemokines receptor
b) Hematopoietin receptor
c) Interferon receptor
d) None of the above

5) Interleukin-1 is an inflammatory cytokine that has the following function except:
a) Inflammation
b) Leukocyte adhesion
c) Production of acute phase reactant protein
d) All of the above

6) Chemokines are the structurally homologous cytokines family that regulate lymphocyte migration. Which of the following is an incorrect statement regarding the cytokines?
a) Chemokines consist of characteristic N-terminal cysteine residues
b) Chemokines are produced by endothelial cells, epithelial cells, and fibroblasts
c) Chemokines are suppressed by microbes, TNF and IL-1
d) Chemokines bind to the heparan sulfate on the endothelial tissue that enables recruitment and trapping of cells into infection sites

7) Interleukin 12 is a key inducer of the cell-mediated immunity in response to infection by intracellular pathogens. Interleukin activate cell-mediated immune response by increasing synthesis of the following cytokines
a) TNF
b) Interferon beta
c) Interferon-gamma
d) Interleukin 1

8) Interferon type I mediate the early innate immune response to viral. Which of the following viral antigens activates production of Type I interferon?
a) Capsid protein
b) Double-stranded RNA
c) Double-stranded DNA
d) None of the above


9) Which of the following cytokine antagonizes the function of IL-12 and absence of specific cytokine in mice develop inflammatory bowel disease?
a) IL-1
b) IL-2
c) IL-10
d) IFN-gamma

10) Which of the following cytokine is used for the treatment of chronic granulomatous disease?
a) INF-alpha
b) INF-beta
c) INF-gamma
d) TNF

11) Which of the following cytokine is used for the treatment of viral hepatitis and multiple sclerosis?
a) INF-alpha
b) INF-beta
c) INF-gamma
d) TNF

12) Which of the following interleukin is responsible for T cell expansion after antigen recognition?
a) IL-1
b) IL-2
c) IL-4
d) IL-5

13) Which of the following interleukin stimulate differentiation of Th2 subset and production of IgE?
a) IL-1
b) IL-2
c) IL-4
d) IL-5

14) Which of the following interleukin activates eosinophil that consists of FcR for IgE?
a) a) IL-1
b) IL-2
c) IL-4
d) IL-5

15) Which of the following cytokines stimulate the production of IgA that is required for mucosal immunity?
a) Interferon-gamma
b) Tumor Necrosis Factor
c) Transforming growth factor-beta
d) All of the above

16) Cytokines recognize and engage with their receptors for biological action. Which of the following is the correct sequence of high-affinity to low-affinity interactions?
a) Antibody> MHC > Cytokine
b) MHC> Antibody > Cytokine
c) Cytokine > Antibody > MHC
d) None of the above

Multiple Choice Question Answers
1)- d) Cell-autonomous
2)- d) All of the above
3)- a) Chemokines receptor
4)- d) TNF level is lower in septic shock
5)- d) All of the above
6)- c) Chemokines are suppressed by microbes, TNF and IL-1
7)- c) Interferon-gamma
8)- b) Double-stranded RNA
9)- c) IL-10
10)- c) INF-gamma
11)- b) INF- beta
12)- b) IL-2
13)- c) IL-4
14)- d) IL-5
15)- c) Transforming growth factor-beta
16)- c) Cytokine > Antibody > MHC


Extramyocellular interleukin-6 influences skeletal muscle mitochondrial physiology through canonical JAK/STAT signaling pathways

Ian R. Lanza, Division of Endocrinology and Metabolism, Mayo Clinic College of Medicine, 200 First St SW, Rochester, MN 55905, USA.

Division of Endocrinology and Metabolism, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA

Division of Endocrinology and Metabolism, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA

Department of Physiology and Biomedical Engineering, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA

Department of Physiology and Biomedical Engineering, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA

Division of Endocrinology and Metabolism, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA

Ian R. Lanza, Division of Endocrinology and Metabolism, Mayo Clinic College of Medicine, 200 First St SW, Rochester, MN 55905, USA.

الملخص

Interleukin-6 (IL-6) is a pleiotropic cytokine that has been shown to be produced acutely by skeletal muscle in response to exercise, yet chronically elevated with obesity and aging. The mechanisms by which IL-6 influences skeletal muscle mitochondria acutely and chronically are unclear. To better understand the influence of extramyocellular IL-6 on skeletal muscle mitochondrial physiology, we treated differentiated myotubes with exogenous IL-6 to evaluate the dose- and duration-dependent effects of IL-6 on salient aspects of mitochondrial biology and the role of canonical IL-6 signaling in muscle cells. Acute exposure of myotubes to IL-6 increased the mitochondrial reactive oxygen species (mtROS) production and oxygen consumption rates (يا2) in a manner that was dependent on activation of the JAK/STAT pathway. Furthermore, STAT3 activation by IL-6 was partly attenuated by MitoQ, a mitochondrial-targeted antioxidant, suggesting that mtROS potentiates STAT3 signaling in skeletal muscle in response to IL-6 exposure. In concert with effects on mitochondrial physiology, acute IL-6 exposure induced several mitochondrial adaptations, consistent with the stress-induced mitochondrial hyperfusion. Exposure of myotubes to chronically elevated IL-6 further increased mtROS with eventual loss of respiratory capacity. These data provide new evidence supporting the interplay between cytokine signaling and mitochondrial physiology in skeletal muscle.


شاهد الفيديو: البلعمة علم المناعة (كانون الثاني 2022).