معلومة

هل تقوم مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية بتعديل أو تنظيم مستقبلات 5-HT3؟


ما هو تأثير مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية على التعبير عن القناة الأيونية الرابطة ، 5-HT3 مستقبل؟


هناك خمس وحدات فرعية لهذا المستقبل (5-HT3) ، والتي يتم ترميزها بواسطة الجينات HTR3 (A-D) ويتم التعبير عنها تفاضليًا اعتمادًا على موقع الخلية في الجسم (البشري). على عكس المعلومات الواردة في الإجابة السابقة ، أظهر مصدري الأول في الواقع أن HTR3A يتم التعبير عنه بشكل كبير في الجهاز العصبي المركزي. تم العثور على الآخرين بشكل حصري تقريبًا في خلايا الأمعاء.

يكشف مصدري الثاني أن مستقبلات 5-HT3A يتم تنظيمها (إظهار زيادة التعبير) على سطح الخلية في وجود ناهضات ومناهضات للمستقبلات. لذلك ، إذا كان العامل يزيد من كمية 5-HT (السيروتونين ، ناهض) خارج الخلية ، كما هو الحال مع مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية ، فمن المتوقع أن يزداد التعبير عن جينات ترميز الوحدة الفرعية للمستقبل.

  1. Niesler ، B. ، Frank ، B. ، Kapeller ، J. & Rappold ، G.A Cloning ، رسم الخرائط الفيزيائية وتحليل التعبير للجينات البشرية الشبيهة بمستقبلات السيروتونين 5-HT3 HTR3C و HTR3D و HTR3E. الجين 310 ، 101-111 (2003).

  2. مورتون ، آر إيه ، بابتيستا هون ، دي تي ، هاليس ، تي جي أند لوفينجر ، دي إم ناهض - ومضاد - التنظيم الأعلى لمستقبلات السطح 5-HT3 A. Br. فارماكول. 172 ، 4066-4077 (2015).


تزيد مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية من مستويات السيروتونين نظريًا. السيروتونين هو ناهض لمستقبلات 5HT-3. يرتبط 5HT-3a بشكل أساسي بالأمعاء العلوية و 5HT-3b مع الأمعاء السفلية. أعتقد أنه من الناحية النظرية مرة أخرى ، فإن مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية تميل إلى زيادة الغثيان والقيء والإسهال. قد تكون هناك تأثيرات أخرى ، لكن هذه هي الآثار التي بحثت عنها.

مضادات القيء Dolasetron و Ondansetron و Granisetron و Tropisetron هي مضادات 5HT-3.


خلط زاناكس والكحول: التأثيرات & # 038 الأخطار

Xanax (alprazolam) هو دواء من فئة البنزوديازيبين تم تطويره في الأصل بواسطة Upjohn ، وهي شركة أدوية مقرها ميشيغان (وهي الآن شركة تابعة لشركة Pfizer). في الولايات المتحدة ، حصل Xanax لأول مرة على موافقة إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) لعلاج اضطراب الهلع ودخل السوق كدواء موصوف في عام 1981. وفي النهاية حصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء (FDA) اللاحقة لإدارة اضطرابات القلق الأخرى مثل: اضطراب القلق العام (GAD) و اضطراب القلق الاجتماعي (SAD) - والاعتراف به في المجتمع الطبي باعتباره تدخلاً خارج نطاق التسمية للغثيان والقيء الناجمين عن العلاج الكيميائي.

منذ نشأتها الصيدلانية في أوائل الثمانينيات ، ارتفعت شعبية Xanax وأصبحت أكثر البنزوديازيبين موصوفًا في الولايات المتحدة. تقدر مصادر مستقلة أنه في عام 2012 وحده ، تم ملء ما يقرب من 50 مليون وصفة طبية لـ Xanax. على الرغم من أن الكثيرين يعتبرون Xanax عقارًا آمنًا عند تناوله وفقًا لتعليمات طبية مهنية ، إلا أنه يمكن أن يصبح خطيرًا عند إساءة استخدامه و / أو إعطائه مع مادة أخرى مثل الكحول.

بالنظر إلى أن ما يقرب من 140 مليون مواطن أمريكي يستهلكون الكحول على أساس سنوي ، فمن المنطقي أن نشك في أن بعض هؤلاء الأفراد سينتهي بهم الأمر بتناول الكحول و Xanax في وقت واحد. في بعض الحالات ، قد يكون التناول المشترك لـ Xanax والكحول وسيلة متعمدة للتسمم ، بينما في حالات أخرى ، قد يُعزى إلى إهمال المستخدم (على سبيل المثال ، عدم علمه بالتفاعلات المحتملة). ومع ذلك ، يجب إبلاغ أي شخص يتناول زاناكس والكحول في وقت واحد بالتفاعلات السلبية الخطيرة التي قد تحدث.


الملخص

موضوعي

الموت المفاجئ غير المتوقع في حالة الصرع (SUDEP) هو سبب الوفاة المبكرة لـ 50٪ من مرضى الصرع المزمن. يعتبر فشل الجهاز التنفسي أثناء النوبات آلية مهمة لـ SUDEP. أظهرت الدراسات السابقة أن النقل العصبي غير الطبيعي لهرمون السيروتونين متورط في التسبب في فشل الجهاز التنفسي الناجم عن النوبات ، بينما يؤدي تعزيز النقل العصبي في جذع الدماغ إلى تثبيطه. نظرًا لأنه من المعروف أن الالتهاب المحيطي يعزز تنشيط الخلايا العصبية السيروتونينية وتوليف 5-HT وإطلاقه ، فقد بحثنا في تأثير الالتهاب الناجم عن عديد السكاريد الدهني داخل الصفاق (LPS) على حساسية S-IRA أثناء النوبات السمعية في الفئران DBA / 1.

أساليب

بعد أن تم تحضير الفئران DBA / 1 عن طريق التعريض لتحفيز الصوت لمدة ثلاثة أيام متتالية ، تم اختبارهم من أجل شدة النوبات والتوقف التنفسي الناجم عن النوبات (S-IRA) الناجم عن التحفيز الصوتي في ظل ظروف مختلفة. لقد حددنا الجرعة والمسار الزمني لتأثيرات الإعطاء داخل الصفاق لـ LPS على النوبات السمعية و S-IRA. تم التحقيق في آثار حجب مستقبلات TLR4 أو RAGE وحظر مستقبلات 5-HT على التأثير الناجم عن LPS على S-IRA. تم تقييم الدلالة الإحصائية باستخدام اختبار Kruskal-Wallis.

نتائج

كان للحقن داخل الصفاق من LPS تأثيرات تعتمد على الجرعة بشكل كبير في تقليل حدوث S-IRA وكذلك شدة النوبات في DBA / 1 الفئران. بلغ التأثير الوقائي لـ LPS على S-IRA ذروته في 8-12 ساعة بعد حقن LPS وكان مرتبطًا بكل من تقليل شدة النوبات وتعزيز التألق الذاتي. أدى حظر مستقبل TLR4 أو RAGE باستخدام TAK-242 أو FPS-ZM1 ، على التوالي ، قبل حقن LPS إلى تخفيف آثاره على S-IRA وشدة النوبات. حقن مضادات مستقبلات 5-HT غير انتقائية أو سيبروهيبتادين أو 5-HT3 كان مضاد المستقبلات ، أوندانسيترون ، فعالًا في منع التأثير الناجم عن LPS على S-IRA. أظهرت نتائج المناعة زيادة معنوية في الخلايا العصبية السيروتونينية إيجابية c-Fos في الرفاء الظهري.

الدلالة

هذه هي الدراسة الأولى التي توضح تأثير الالتهاب الناجم عن الحقن داخل الصفاق LPS على تقليل قابلية S-IRA وتقدم أدلة إضافية تدعم فرضية السيروتونين على SUDEP. تشير دراستنا إلى أن الالتهاب قد يعزز النقل العصبي لجذع الدماغ 5-HT لتعزيز التهيج الذاتي أثناء النوبة ومنع SUDEP.

النقاط الرئيسية

  • يُظهر الالتهاب الناجم عن LPS داخل الصفاق حماية تعتمد على الجرعة والوقت ضد توقف التنفس الناجم عن النوبات (S-IRA) في DBA / 1 الفئران
  • كان حقن 10 مجم / كجم من LPS أكثر فعالية وبلغ ذروته في 8-12 ساعة بعد الحقن
  • يقلل الالتهاب الناجم عن LPS داخل الصفاق أيضًا من شدة النوبات ، مما يساهم جزئيًا فقط في تأثيره الوقائي على S-IRA
  • أدى علاج LPS داخل الصفاق إلى زيادة عدد الخلايا العصبية الموجبة للسيروتونين C-Fos في الرفة الظهرية في الفئران DBA / 1
  • يمكن التوسط في هذا التأثير الوقائي لـ LPS من خلال تنشيط إشارات TLR4 و RAGE وتعزيز انتقال الدماغ 5-HT

الأسبوع 9 ميجابيكسل

• اضطرابات الاكتئاب والقلق - أكثر الأمراض العقلية شيوعًا ، والتي تؤثر على ما يزيد عن 10-15٪ من السكان خلال حياتهم
• يمكن علاج اضطرابات القلق والاكتئاب دوائياً
• يمكن لبعض الأدوية علاج كلا الاضطرابين بسبب الآليات الكامنة الشائعة
• فهم الفيزيولوجيا المرضية من آليات عمل المركبات النفسية
• الأمراض الشائعة
• لا توجد فقط الوسائل الدوائية المتاحة لعلاجهم
• يمكن استخدام الأدوية المستخدمة في علاج القلق لعلاج الاكتئاب - هناك بعض التداخل العلاجي بسبب التداخل الآلي لهذه الحالات
• هناك تداخل بين العلاج الدوائي لاضطرابات القلق والاكتئاب الشديد بسبب التداخل الآلي بين هذين الاضطرابين - يمكن أن يكون لهما أعراض متشابهة بسبب آلية عمل مماثلة مع الأمينات الحيوية

2) تقليل نشاط اللوزة من خلال تسهيل النقل العصبي 5-HT:
• بوسبيرون
• مضادات الاكتئاب
• محققة عن طريق فئتين من الأدوية
• SSRI هي عائلة كبيرة من الأدوية - تستخدم في علاج الاكتئاب

SSRI's و SNRI's
مضادات الاكتئاب ثلاثية الحلقات (TCA's) ومثبطات مونوامين أوكسيديز (MAOI's) فعالة أيضًا ، لكن المظهر الجانبي الأقل للآثار الجانبية يفضل استخدام مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية - لها ميزة إضافية تتمثل في تقليل الاكتئاب المرتبط بالقلق

وزارة الزراعة:
يقوي بشكل انتقائي تأثيرات GABA على بعض مستقبلات GABAA اعتمادًا على تكوين الوحدة الفرعية للمستقبل.

وزارة الزراعة:
ناهض مستقبلات 5-HT1A

• تؤثر سلبا على التحكم في المحرك

• يقوي آثار المهدئات الأخرى بما في ذلك الكحول
• البنزوديازيبينات لها تأثير ضار على الوظيفة الإدراكية - مهمة من الناحية العملية - ليست جيدة إذا كنت تشعر بالقلق من الاختبارات
• الكحول هو مُعدِّل خيفي آخر لمستقبلات GABA A - إذا تم تناوله مع هذا الدواء ، فإنها تسهل تأثيرات بعضها البعض

- فعالة للغاية لأن لها تأثيرات فورية ، ومع ذلك ، هناك مشاكل كبيرة بخلاف التخدير فقط - يمكن أن تكون أسوأ عند مزجها بالكحول
إمكانية التعود والتبعية وسوء المعاملة

- المرضى الذين يعانون من اضطرابات شخصية معينة أو تاريخ من تعاطي المخدرات أو
يتأثر تعاطي الكحول بشكل خاص
- احتمالية إساءة الاستخدام ، على الرغم من أن قدرتها على الإساءة أقل بكثير من قدرة العوامل المهدئة والمنومة التقليدية الأخرى

يتطور التسامح مع التأثيرات المزيلة للقلق مع الإدارة المزمنة = & gt بعض المرضى يصعدون الجرعة = & احتمال تعاطي gt

- التحمل - يجب أن تستمر في زيادة الجرعة للتسبب في تأثير مزيل القلق - يمكن أن يزيد من احتمالية التعاطي
- التسامح والاعتماد - لا يمكن إيقافهما سريعًا لأنه سيؤدي إلى زيادة ارتداد القلق والرعشة والدوخة وطنين الأذن - درجة التسامح التي يتحكم بها عدد المستقبلات المتاحة وامتلاك المستقبلات


روابط الجهاز العصبي المركزي للاستجابات الالتهابية الفطرية والخلايا المناعية التكيفية

تشارك الخلايا المناعية المقيمة في الجهاز العصبي المركزي ، بما في ذلك الخلايا الضامة الضامة ، الضامة حول الأوعية الدموية ، والسحائية ، والضفيرة المشيمية ، وكذلك الخلايا النجمية في الاستجابة الالتهابية الفطرية عند ارتباط مستقبلاتها الشبيهة (TLR) بزخارف محفوظة للغاية للأنماط الجزيئية المرتبطة بالخطر (DAMP) أو الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة (PAMP) على الأنسجة المجهدة أو المصابة. يمكن أن تتسبب هذه الاستجابة في إتلاف الخلايا العصبية وخلايا الدماغ الأخرى من خلال الإنتاج المزمن للسيتوكينات المؤيدة للالتهابات وغيرها من الوسطاء. توجد دائرة تغذية راجعة راسخة بين السيتوكينات الالتهابية ومحور الغدة النخامية والغدة الكظرية (HPA) ، وهي آلية تنظيمية رئيسية مرتبطة بالدماغ تكمن وراء استجابات الإجهاد (30 & # x0201332). يلعب محور HPA أيضًا دورًا مهمًا في التحكم في فسيولوجيا ووظيفة الغدة الصعترية ومركز إنتاج الخلايا التائية وجهاز استشعار التوازن المناعي في الجسم (33 & # x0201335). أظهرت الدراسات التي أجراها Seyle في عام 1936 أن العديد من محفزات الإجهاد الفسيولوجية أو المرضية أدت إلى تضخم الغدة الكظرية وانحلال الغدة الصعترية (36). أكدت الدراسات اللاحقة على الفئران والبشر أن تنشيط محور HPA تسبب في ارتداد الغدة الصعترية (37 & # x0201339). أظهرت الدراسات أيضًا في نماذج الفئران أن النمو الاستسقائي التدريجي للأورام اللمفاوية ينتج عنه بيئة التهابية مثبطة للمناعة يسبب ضمور الغدة الصعترية (40 ، 41) ، والذي يمكن عكسه بإعطاء هرمونات الغدة الصعترية (42 ، 43). تشير هذه الملاحظات إلى دور محور HPA- الغدة الصعترية في السيطرة على التوازن المناعي.

تم تجهيز الجهاز العصبي المركزي برصد وجود السيتوكينات والمنتجات الجزيئية للالتهابات. IL-1 & # x003b2 هو سيتوكين رئيسي مؤيد للالتهابات في مسار الجسيم الملتهب والذي يتم إفرازه استجابة لأي إجهاد ، بما في ذلك الإجهاد التأكسدي ، ويحفز محور HPA (44 & # x0201347). بدورها ، تقوم قشرة الغدة الكظرية بتركيب جلايكورتيكويدات (GC) التي يمكن أن تسبب ارتداد الغدة الصعترية ، وتعبئة العدلات ، وتمايز الخلايا النخاعية ، والحبيبات ، وفرط الحمضات (48 & # x0201352) أو تستقطب الخلايا المناعية من الأنماط الظاهرية الالتهابية وغير الملتهبة الواقية للأنسجة (44 ، 45) . يمكن لـ GC عند الارتباط بمستقبلات GC (GR) على الضامة تبديل إفرازات السيتوكينات الالتهابية ، مثل TNF & # x003b1 و IFN & # x003b3 و IL-1 & # x003b2 ، إلى أنواع واقية من الأنسجة مثل TGF & # x003b2 و IL-10. هذا يعزز إصلاح الأنسجة عن طريق تعزيز البلعمة للخلايا التي تخضع لموت الخلايا المبرمج مع منع نخرها (الشكل 1 ، اليسار). بالإضافة إلى ذلك ، تسبب عاصفة خلوية من IL-1 & # x003b2 فرط التألم ، وهي خاصية شائعة لأي مرض (55).

شبكة المناعة العصبية الكلاسيكية. [يسار] توجد دائرة تغذية مرتدة بين السيتوكينات الالتهابية ومحور الغدة النخامية - الغدة الكظرية (HPA). عند تنشيط محور HPA وإفراز هرمون قشر الكظر (ACTH) بعد الإجهاد الفسيولوجي أو المرضي ، تقوم قشرة الغدة الكظرية بتركيب الجلوكوكورتيكويدات (GC) التي يمكن أن تؤثر على الوظيفة المناعية عن طريق التسبب في ارتداد الغدة الصعترية ، العدلات (ن) التعبئة ، وتراكم الحمضات (Eo) ، والتمايز النخاعي والخلايا الحبيبية ، أو استقطاب الخلايا المناعية من الأنماط الظاهرية الالتهابية إلى الأنماط غير الملتهبة الواقية من الأنسجة. يمكن لـ GC عند الارتباط بمستقبلاتها (GR) على الضامة (M & # x003d5) تبديل إفرازات السيتوكينات الالتهابية ، مثل TNF & # x003b1 و IFN & # x003b3 و IL-1 & # x003b2 ، إلى أنواع واقية من الأنسجة مثل TGF & # x003b2 و IL-10. [يمين] يشكل العصب المبهم مشابكًا عند العقدة البطنية مع العصب الطحال الأدرينالي ، والذي يتلامس مع الخلايا الليمفاوية (Lym) التي تعبر عن & # x003b22 مستقبلات الأدرينالية (& # x003b22AR). ينشط النوربينفرين (NE) المنطلق من المحطات العصبية الطحالية الأدرينالية & # x003b22AR الذي يسهل تخليق أستيل كولين (ACh) من الخلايا الليمفاوية (33 ، 41). وبالتالي فإن ACh الذي تم إصداره ينشط مستقبلات ACh المشابه لها & # x003b17 (& # x003b17nAChR) على الخلايا النخاعية داخل الطحال أو خارج الطحال. نقل الإشارة بعد التنشيط المستحث بـ ACh & # x003b17nAChR يقلل الانتقال النووي للعامل النووي & # x003ba-light-chain-محسن للخلايا B المنشطة (NF & # x003baB) ، ويثبط نشاط الجراثيم لتقليل إنتاج السيتوكينات الالتهابية. هذه الدائرة الانعكاسية العصبية من خلال العصب المبهم الوارد ، والتي تسمى المسار الكوليني المضاد للالتهابات ، يمكن أن تخفف من الالتهاب المتفاقم & # x0201c non-resistance & # x0201d عن طريق قمع تراكم العدلات والعمل على M & # x003d5 ، الخلايا المتغصنة (DC) والخلايا الليمفاوية. يُقترح أيضًا أن تكون مستقبلات IL-1 & # x003b2 موجودة على خلايا الكبيبة المجاورة للعنق التي يمكن أن تطلق الناقلات العصبية استجابةً لنقص الأكسجة في الدم أو فرط ثنائي أكسيد الكربون في الدم أو الحماض. تشير الأسهم لأسفل إلى انخفاض في النشاط أو العدد. تشير الخطوط المنقطة إلى حلقة تغذية مرتدة.

رابط بارز آخر هو بين العصب المبهم والجهاز المناعي. ينشأ العصب المبهم من النواة الغامضة والنواة الحركية الظهرية لجذع الدماغ. في البشر ، تتكون من 80000 & # x02013100000 ألياف كقناة رئيسية لنقل المعلومات الحسية من معظم الأعضاء الحشوية إلى الدماغ (56). يشكل العصب المبهم مشابكًا عند العقدة البطنية مع العصب الطحال الأدرينالي ، والذي يتلامس مع الخلايا الليمفاوية التي تعبر عن & # x003b22AR (57 ، 58). ينشط النوربينفرين (NE) المنطلق من المحطات العصبية الطحالية الأدرينالية & # x003b22AR الذي يسهل تخليق أستيل كولين (ACh) من الخلايا الليمفاوية (44 ، 59). وبالتالي فإن ACh الذي تم إصداره ينشط مستقبلات ACh المشابه لها & # x003b17 (& # x003b17nAChR) على الخلايا الوحيدة المجاورة والضامة (44 ، 60 ، 61). نقل الإشارة بعد التنشيط المستحث بـ ACh & # x003b17nAChR يزيد من Ca 2+ داخل الخلايا ، ويقلل الانتقال النووي للعامل النووي & # x003ba-light-chain-محسن للخلايا B المنشطة (NF & # x003baB) ، يستقر أغشية الميتوكوندريا ، ويمنع التهاب الجسد نشاط لتقليل إنتاج السيتوكينات الالتهابية ، مثل TNF & # x003b1 و IL-1 و IL-6 و IL-18 (62 & # x0201365). وبالتالي ، فإن تنشيط العصب المبهم يخفف الاستجابة الالتهابية الجهازية بواسطة الضامة من خلال إطلاق ACh (الشكل 1 ، على اليمين). ومن المعروف أيضًا أن الإشارات الكولينية تمنع تراكم العدلات (66). تسمى هذه الدائرة الانعكاسية العصبية المسار الكوليني المضاد للالتهابات (58 ، 67). يمكن أن تخفف الإشارات العصبية من خلال العصب المبهم الوارد من الالتهاب المتفاقم & # x0201c non-resin-resisinging & # x0201d من خلال العمل على الخلايا التغصنية (DC) والخلايا الليمفاوية (54 ، 60). لقد ظهر مؤخرًا أن النبضات العصبية المسجلة من العصب المبهم للفئران المعرضة لـ IL-1 & # x003b2 و TNF أظهرت شكلاً وسعة ومعدلات إطلاق مميزة ، مما يشير إلى أن المعلومات الموجودة في الإشارات الحسية الواردة داخل العصب المبهم يمكن أن تميز بين محددة السيتوكينات (68). يُقترح أن تكون مستقبلات IL-1 & # x003b2 موجودة على خلايا الكبيبة المجاورة للعنق الحائر التي تعمل كخلايا عصبية حسية إفرازية وتطلق نواقل عصبية استجابة لنقص الأكسجة في الدم (انخفاض pO2) ، hypercapnia (ارتفاع pCO2) ، أو الحماض (انخفاض درجة الحموضة) (69 ، 70). وبالتالي ، فإن الجهاز العصبي المركزي والجهاز المناعي يتبادلان المعلومات للعمل بشكل جماعي في مجال الصحة والمرض.

الحديث المتبادل الواسع بين المسارات المناعية الفطرية والدوائر العصبية له تأثير على الأمراض التي تصيب الإنسان (71). وبالمثل ، فإن الخلايا التائية المتكيفة والسيتوكينات المرتبطة بالاستجابات التكيفية ، مثل IL-4 و IFN - & # x003b3 و IL-17 ، قد تورطت في الحديث المتبادل المناعي العصبي. ثبت أن IL-4 المشتق من خلايا CD4 + T الموجودة في السحايا يمنع التمايز المؤيد للالتهابات للخلايا النخاعية السحائية المقيمة في الفئران ويحث على التعبير عن عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ في الخلايا النجمية (72). يدعم IFN & # x003b3 من الخلايا التائية السحائية الدوائر العصبية المرتبطة بالسلوك الاجتماعي (73) ، بينما ارتبط IFN & # x003b3 من خلايا الضفيرة المشيمية التائية بوظيفة الذاكرة وتكوين الخلايا العصبية الحصينية (74 & # x0201376). بالإضافة إلى ذلك ، يتأثر نمو الدماغ أثناء التطور الجنيني بالسيتوكينات المشتقة من الخلايا المناعية التكيفية للأم. الأم تH17 لقد ثبت أن الخلايا تحدث تغييرات هيكلية في القشرة وتشوهات سلوكية شبيهة بالتوحد (77).


نتائج

بالنسبة للتجارب 4 و 5 ، تم تضمين الفئران ذات مواقع الحقن المجهري الموجودة بشكل ثنائي في اللوزة ومن جانب واحد في PAG في الدراسة. تُظهر الأشكال 1C ، 1E تمثيلًا تخطيطيًا للنتائج النسيجية وفقًا لـ Mouse Brain Atlas (2001). تمثل المناطق الرمادية هدف التسريب داخل اللوزة و PAG. تُظهر الأشكال 1D و F صورًا مجهرية للقسم التاجي للدماغ المتوسط ​​لموضوعات تمثيلية تظهر موقع الحقن داخل اللوزة و PAG ، وتمثل الأسهم مواقع الحقن.

الشكل 2. تأثير العلاج المزمن للفلوكستين (5 ، 10 ، 20 ملجم / كجم ، s.c.) على استجابة مسبب للألم للفئران المحصورة EA و OA (ن = 7 & # x20139). يتم تقديم البيانات على أنها متوسط ​​+ SEM. # ص & # x003C 0.05 مقابل المجموعة المحصورة EA. & # x002Aص & # x003C 0.05 مقابل مجموعة التحكم المعنية.

التجربة 1: فلوكستين المحسن OAA

كشف ANOVA ثنائي الاتجاه عن تأثيرات مهمة لنوع عامل الحبس [F(1,54) = 83.10, ص & # x003C 0.05] ، لعامل المعالجة (F(3,54) = 9.57, ص & # x003C 0.05] ، ولا يوجد تفاعل بين عوامل نوع الحبس وعامل العلاج [F(3,54) = 1.16, ص = 0.33]. دنكان & # x2019s آخر مخصص أشار الاختبار إلى أن عدد التواءات كان أعلى بشكل ملحوظ في الحيوانات المحصورة في EA مقارنة بمجموعة الزراعة العضوية. علاوة على ذلك ، عرضت الحيوانات التي تلقت فلوكستين (20 مجم / كجم) وكانت محصورة في EA أو الزراعة العضوية عددًا أقل من التواءات مقارنة بمجموعات التحكم الخاصة بكل منها (الشكل 2).

التجربة 2: آثار علاج فلوكستين المزمن على السيروتونين ومستويات 5-HIAA ودورانها داخل Amygdala و PAG في الفئران

اللوزة

مستويات 5-HT: كشفت ANOVA ثنائية الاتجاه عن تأثيرات مهمة للحبس مقابل تفاعل العلاج [F(3,44) = 3.55, ص & # x003C 0.05] ، ولكن ليس لعامل المعالجة [F(3,44) = 2.06, ص = 0.17] ونوع عامل الحجز [F(1,44) = 3.90, ص = 0.08] (الشكل 3 أ).

الشكل 3. آثار العلاج المزمن مع فلوكستين (5 ، 10 ، 20 مجم / كجم ، s.c.) على مستويات 5-HT (أ)، 5-HIAA (ب)، ودوران السيروتونين (ج) داخل اللوزة. مستويات السيروتونين (د)، 5-HIAA (ه) ، ودوران السيروتونين (F) بالنانوجرام لكل الأنسجة داخل PAG في الفئران المحصورة في الأذرع المفتوحة أو المغلقة لـ EPM (ن = 5 & # x20137). يتم تمثيل البيانات على أنها متوسط ​​+ SEM. # ص & # x003C 0.05 مقابل المجموعة المقيدة بـ EA ، & # x2217 ص & # x003C 0.05 مقابل مجموعة التحكم الخاصة بكل منها.

مستويات 5-HIAA: لم يكشف ANOVA ثنائي الاتجاه عن أي آثار مهمة لنوع عامل الحبس [F(1,44) = 1.60, ص = 0.21] العلاج [F(3,44) = 0.55, ص = 0.64] للحبس مقابل تفاعل العلاج [F(3,44) = 0.20, ص = 0.89] (الشكل 3 ب).

معدل دوران 5-HT: أظهر ANOVA ثنائي الاتجاه تأثيرات كبيرة على عامل العلاج [F(4,44) = 3.22, ص & # x003C 0.05] ، ولكن ليس لنوع عامل الحبس [F(1,44) = 0.54, ص = 0.89] والعلاج مقابل نوع تفاعل الحبس [F(3,44) = 1.14, ص = 0.34] (الشكل 3 ج).

آخر مخصص أكدت التحليلات أن مستويات السيروتونين كانت أعلى بشكل ملحوظ في الفئران التي تلقت 20 ملغم / كغم من فلوكستين وكانت محصورة في الزراعة العضوية مقارنة بالحيوانات المحصورة في EA (الشكل 3 أ). دنكان & # x2019s آخر مخصص كشف الاختبار أيضًا عن انخفاض ملحوظ في معدل دوران السيروتونين في الفئران التي تلقت 20 ملغم / كغم من فلوكستين (الشكل 3 ج).

مستويات 5-HT: كشفت ANOVA ثنائية الاتجاه عن تأثيرات مهمة لنوع عامل الحبس [F(1,48) = 5.55, ص & # x003C 0.05) ولم يكن للعلاج [F(3,45) = 0.30, ص = 0.82] والتفاعل [F(3,45) = 0.41, ص = 0.74] (الشكل ثلاثي الأبعاد).

مستويات 5-HIAA: تأثيرات ANOVA ثنائية الاتجاه لنوع عامل الحبس [F(1,45) = 6.84, ص & # x003C 0.05] ولم يكن للعلاج [F(3,46) = 0.57, ص = 0.63] والتفاعل [F(3,46) = 2.45, ص = 0.07] (الشكل 3E).

دنكان & # x2019s آخر مخصص أكد الاختبار أن مستويات 5-HIAA كانت أقل بشكل ملحوظ في الفئران التي تلقت 10 ملغم / كغم من فلوكستين وكانت محصورة في الزراعة العضوية مقارنة بالحيوانات المحصورة في EA (الشكل 3E).

معدل دوران 5-HT: لم يكشف ANOVA ثنائي الاتجاه عن أي آثار مهمة لنوع عامل الحبس [F(1,44) = 0.09, ص = 0.75] العلاج [F(3,44) = 1.46, ص = 0.23] للحبس مقابل تفاعل العلاج [F(3,44) = 0.86, ص = 0.46].

التجربة 3: آثار فلوكستين جهازي مزمن على 5-HT1 أ و 5-HT2 ج مستويات البروتين في اللوزة و PAG

اللوزة

5-HT1 أ المستقبل: لم يكشف ANOVA أحادي الاتجاه عن فروق ذات دلالة إحصائية [F (2،24) = 0.30 ص = 0.74] (الشكل 4 أ).

الشكل 4. آثار العلاج المزمن (21 يومًا) بالفلوكستين (5 و 20 مجم / كجم) على 5-HT1 أ و 5-HT2 ج مستقبلات مستويات البروتين في اللوزة (أ و ب، على التوالي) و PAG (ج و د، على التوالى). & # x2217 ص & # x003C 0.05 مقابل مجموعة التحكم المعنية.

5-HT2 ج المستقبل: كشف ANOVA أحادي الاتجاه عن اختلاف كبير [F (2،23) = 77.18 ص & # x003C 0.05] و آخر مخصص أكد الاختبار أن الحيوانات التي تلقت 20 مجم / كجم من فلوكستين أظهرت زيادة في 5-HT2ج مستقبلات البروتين مقارنة بمجموعة التحكم (الشكل 4 ب).

5-HT1 أ المستقبل: كشف ANOVA أحادي الاتجاه عن اختلافات كبيرة [F (2،18) = 12.49 ، ص & # x003C 0.05] و آخر مخصص أكد الاختبار أن كلا جرعتين من فلوكستين زادت 5-HT1 أ مستقبلات البروتين مقارنة بمجموعة التحكم (الشكل 4 ج).

5-HT2 ج المستقبل: كشف ANOVA أحادي الاتجاه عن اختلاف كبير [F(2,23) = 16.40, ص & # x003C 0.05] و آخر مخصص أكدت التحليلات أن كلا جرعات فلوكستين زادت 5-HT2 ج مستقبلات البروتين مقارنة بمجموعة التحكم (الشكل 4 د).

التجربة 4: يضعف فلوكستين الجهازي المزمن تأثيرات الحقن المجهري داخل اللوزة MK-212 أو 8-OH-DPAT على OAA

فلوكستين المزمن & # x00D7 داخل أميجدالا MK-212

كشفت ANOVA ثلاثية الاتجاهات عن تأثيرات رئيسية ذات دلالة إحصائية لنوع عامل الحبس [F(1, 69) = 57.90, ص & # x003C 0.05] وللحبس & # x00D7 عامل العلاج الجهازي المزمن & # x00D7 تفاعلات العلاج داخل اللوزة [F(2,69) = 5.62, ص & # x003C 0.05] ، ولكن ليس للعلاج المزمن [F(1,69) = 0.19, ص = 0.65] ، العلاج داخل اللوزة [F(1,69) = 2.38, ص = 0.13] ، التفاعل بين الحبس والعلاج المزمن [F(1,69) = 2.67, ص = 0.10] ، الحبس والعلاج داخل اللوزة [F(1,69) = 0.39 ص = 0.53] ، وبين العلاجات [F(1,69) = 0.64, ص = 0.42].

مرة أخرى ، فإن آخر مخصص أكد الاختبار أن الحيوانات المحصورة في الزراعة العضوية أظهرت عددًا أقل من التواءات مقارنة بالمجموعة المحصورة في EA. بالإضافة إلى ذلك ، أدى الحقن داخل اللوزة من MK-212 إلى زيادة OAA ، ولكن فقط في الحيوانات التي حصلت على محلول ملحي بشكل منتظم. بمعنى آخر ، منع فلوكستين المزمن تعزيز OAA الناجم عن الحقن داخل اللوزة من MK-212 (الشكل 5 أ).

الشكل 5. آثار الحقن المركب للفلوكستين الجهازي المزمن (5.0 مجم / كجم) متبوعًا بحقن ثنائية داخل اللوزة الدقيقة لـ 8-OH-DPAT (10 نانومول / 0.1 & # x03BCL) (أ) و MK-212 (0.63 نانومول / 0.1 & # x03BCL) (ب) على OAA في الفئران. يتم تقديم جميع البيانات على أنها متوسط ​​+ SEM (ن = 7 & # x201312). # ص & # x003C 0.05 مقارنة بمجموعة EA المحصورة. & # x2217 ص & # x003C 0.05 مقارنة بمجموعة المركبات المعنية. 1 ص & # x003C 0.05 مقارنة بمجموعة المحلول الملحي + 8-OH-DPAT أو مجموعة المحلول الملحي + MK-212. ANOVA ثلاثي الاتجاهات متبوعًا بـ Duncan & # x2019s آخر مخصص اختبار.

فلوكستين المزمن & # x00D7 داخل اللوزة 8-OH-DPAT

كشفت ANOVA ثلاثية الاتجاهات عن تأثيرات مهمة لنوع عامل الحبس [F(1,72) = 30.97, ص & # x003C 0.05] ، عامل المعالجة الجهازي [F(1, 72) = 4.50, ص & # x003C 0.05] ، وعامل العلاج داخل اللوزة [F(1, 72) = 4.96, ص & # x003C 0.05].

على الرغم من أن التحليل الإحصائي لم يكشف عن أهمية للتفاعل بين الحبس والعلاج المزمن [F(1,72) = 0.008, ص = 0.97] ، الحبس والعلاج داخل اللوزة [F(1,72) = 0.20 ص = 0.65] ، العلاجات الجهازية وداخل اللوزة [F(1,72) = 2.50, ص = 0.11] ، وللتفاعل الموضعي للحبس والمعالجة النظامية وداخل اللوزة [F(1,72) = 0.74, ص = 0.39].

دنكان & # x2019s آخر مخصص أكد الاختبار انخفاض عدد التواءات في المجموعة المحصورة في الزراعة العضوية مقارنة بالمجموعة المحصورة في EA. أيضًا ، بالنسبة للحيوانات المحصورة في الزراعة العضوية ، زادت مجموعة المحلول الملحي + 8-OH-DPAT من عدد التواءات مقارنة بالحيوانات المعالجة بالمحلول الملحي + المركبات. الأهم من ذلك ، أن فلوكستين لم ينتج عنه أي تأثير في حد ذاته على استجابة مسبب للألم سواء في الحيوانات المحصورة في الزراعة العضوية أو EA. بشكل عام ، تشير هذه البيانات إلى أن توهين OAA ، الذي لوحظ في الفئران المعالجة بمحلول ملحي + 8-OH-DPAT ، تم منعه عن طريق العلاج فلوكستين المزمن (الشكل 5 ب).

التجربة 5: علاج فلوكستين المزمن يغير آثار الحقن المجهري داخل PAG لـ MK-212 أو 8-OH-DPAT وعلى OAA في الفئران

فلوكستين المزمن & # x00D7 Intra-PAG MK-212

كشفت ANOVA ثلاثية الاتجاهات عن تأثيرات مهمة لنوع عامل الحبس [F(1,85) = 100.21, ص & # x003C 0.05] ، العلاج داخل PAG [F(2,85) = 3.13, ص & # x003C 0.05] ونوع نظامي & # x00D7 intra-PAG & # x00D7 من تفاعل الحبس [F(2,85) = 3.72, ص & # x003C 0.05] ، ولكن ليس للمعالجة الجهازية [F(1,85) = 0.65 ص = 0.41] ، الحبس والعلاج المزمن [F(1,85) = 1.27, ص = 0.26] ، الحبس والعلاج داخل PAG [F(2,85) = 2.52, ص = 0.08] ، العلاجات النظامية وداخل PAG [F(1,85) = 0.30, ص = 0.73].

آخر مخصص أكدت التحليلات أن عدد التواءات كان أعلى بشكل ملحوظ في الحيوانات المحصورة في EA مقارنة بمجموعة الزراعة العضوية وأن الحيوانات المحصورة في الزراعة العضوية التي عولجت بـ MK-212 (محلول ملحي + MK-212) أظهرت عددًا أقل من التشوهات البطنية مقارنة بالمجموعة الضابطة ( محلول ملحي + مركبة). ومع ذلك ، تم منع تعزيز OAA الناجم عن داخل PAG MK-212 بواسطة فلوكستين المزمن. الأهم من ذلك ، فلوكستين في حد ذاته (فلوكستين + مركبة) لم يغير بشكل كبير استجابة مسبب للألم في الحيوانات المحصورة EA- أو OA (الشكل 6A).

الشكل 6. آثار الحقن المركب للفلوكستين الجهازي (5 مجم / كجم) و intra-PAG 8-OH-DPAT (10 نانومول / 0.1 & # x03BCl) (أ) أو MK-212 (0.63 نانومول / 0.1 & # x03BCL) (ب) على OAA في الفئران (ن = 7 & # x201310). يتم تقديم البيانات على أنها متوسط ​​+ SEM. # ص & # x003C 0.05 مقابل المجموعة المحصورة EA. & # x2217 ص & # x003C 0.05 مقابل مجموعة التحكم المعنية. 1 ص & # x003C 0.05 مقابل المحلول الملحي + مجموعة MK-212 أو محلول ملحي + 8-OH-DPAT.

فلوكستين المزمن & # x00D7 Intra-PAG 8-OH-DPAT

كشفت ANOVA ثلاثية الاتجاهات عن تأثيرات مهمة لنوع عامل الحبس [F(1,64) = 91.53, ص & # x003C 0.05] ، عامل المعالجة الجهازي [F(1,64) = 6.82, ص & # x003C 0.05] ، عامل المعالجة داخل PAG [F(2,64) = 12.25, ص & # x003C 0.05] ، الحبس & # x00D7 التفاعل داخل PAG [F(1,64) = 5.43, ص & # x003C 0.05] والحبس & # x00D7 التفاعل داخل PAG & # x00D7 تفاعلات العلاج النظامي [F(1,64) = 4.52, ص & # x003C 0.05] ، ولكن ليس لنوع الحبس التفاعلي والمعالجة الجهازية [F(1,64) = 0.72, ص = 0.39] وبين العلاجات [F(1,64) = 1.10, ص = 0.29].

بصرف النظر عن تأكيد حدوث OAA لجميع المجموعات تقريبًا ، آخر مخصص كشفت التحليلات أيضًا أن فلوكستين المزمن جنبًا إلى جنب مع الحقن داخل PAG لـ 8-OH-DPAT منع هذا النوع من antinocicception الناجم عن الخوف ، على سبيل المثال ، الحيوانات المحصورة في الزراعة العضوية التي تلقت فلوكستين + 8-OH-DPAT لم تظهر استجابة antinociceptive (الشكل 6B) ).


مقدمة

ألم الاعتلال العصبي كميزة رئيسية للاعتلال العصبي - الخصائص العامة: التعريف وعلم الأوبئة والأعراض وعوامل الخطر

وفقًا لتعريف الرابطة الدولية لدراسة الألم لعام 2011 ، فإن ألم الاعتلال العصبي هو الألم الذي ينشأ كنتيجة مباشرة لآفة أو مرض يصيب الجهاز الحسي الجسدي. يؤكد هذا التعريف على المشاركة والدور الرئيسي لنظام الحسية الجسدية في هذا الكيان السريري لتمييزه عن أنواع الألم الأخرى التي قد ترتبط أيضًا باضطرابات الجهاز الحركي [1].

يعد ألم الاعتلال العصبي اضطرابًا عصبيًا مزمنًا يمثل فئة واسعة من متلازمات الألم التي تشمل العديد من اضطرابات الجهاز العصبي المحيطي والمركزي تسمى اعتلالات الأعصاب [2]. كمرض في حد ذاته ، فإن آلام الأعصاب لها تأثير سلبي كبير على النوم ، والأداء اليومي ونوعية حياة المرضى. لذلك ، يعتبر أيضًا أحد العوامل المسببة لأعراض القلق والاكتئاب لدى المرضى [1].

من الصعب إجراء تقدير دقيق لوقوع ألم الاعتلال العصبي بسبب عدم وجود معايير تشخيصية بسيطة للمسوحات الوبائية الكبيرة لعامة السكان [1]. تقدر البيانات الوبائية أن معدل انتشار آلام الأعصاب قد يصل إلى 7-8٪ ، وهو ما يعادل 20-25٪ من الأفراد المصابين بألم مزمن. قد تختلف القيم المذكورة هنا بشكل كبير بالنسبة لأنواع معينة من آلام الأعصاب ، مثل الألم العصبي التالي للهربس (8-10٪) ، والاعتلال العصبي السكري المؤلم (14-26٪) ، وآلام الأعصاب المرتبطة بالجراحة (10-50٪) ، والتصلب المتعدد (20-30٪) ، إصابة الحبل الشوكي (30-40٪) والسرطان (17-19٪) [3].

سريريًا ، يتميز ألم الاعتلال العصبي بما يسمى بالأعراض الإيجابية والسلبية. تشمل الأعراض الإيجابية العديد من الأعراض المؤلمة (ألم الألم اللمسي والحراري أو فرط التألم ونوبات الألم العفوية) ، تنمل ، وخلل في الحس (على سبيل المثال ، وخز ، وخز ، وحرق ، وأحاسيس تشبه السكاكين ، وكهرباء ، وسحب أو شد). عادة ما تشمل الأعراض السلبية عجزًا حسيًا عصبيًا (التنميل والشعور بارتداء الجوارب طوال الوقت) في المنطقة المؤلمة وغالبًا ما تكون مصحوبة بأوجه قصور أخرى ، مثل الإعاقات الحركية أو الإدراكية [3،4،5].

يعتبر ألم الاعتلال العصبي كيانًا سريريًا غير متجانس ومتعدد الأبعاد. على سبيل المثال ، يشمل ألم الاعتلال العصبي المحيطي الألم العصبي التالي للهربس وإصابة العصب الرضحي ، ولكن تجدر الإشارة إلى أن العديد من هؤلاء المرضى قد يعانون من متلازمات الألم المختلطة التي تتضمن مكونات اعتلال الأعصاب وغير الأعصاب (على سبيل المثال ، اعتلال الجذور القطنية أو العنقية). تعد متلازمات الألم العصبي المركزي شائعة أيضًا ، حيث يتم ملاحظتها في ما يصل إلى 8٪ من مرضى السكتة الدماغية ، و 30-50٪ من المرضى الذين يعانون من إصابة في النخاع الشوكي وما يصل إلى 20-25٪ من المرضى المصابين بالتصلب المتعدد أو مرض باركنسون. وبالتالي ، قد يستجيب مرضى آلام الأعصاب الذين لديهم ملامح حسية مختلفة بشكل مختلف لخيارات العلاج المتاحة.

في السنوات الأخيرة ، تم تحديد العديد من عوامل الخطر للاعتلال العصبي وآلام الأعصاب ، بما في ذلك العمر و GT 60 عامًا ، وجنس الإناث ، والمشاركة في العمل اليدوي [3 ، 6 ، 7] ، وتاريخ التدخين [8 ، 9] ، وعدد ما زالت الأسباب المحتملة لألم الأعصاب في ازدياد (الشكل 1). وتشمل هذه الأسباب الأيض (السكري) ، والعدوى (الحماق النطاقي وعدوى فيروس العوز المناعي البشري و المتفطرة الجذامية) ، الصدمة ، المناعية (متلازمة Guillain-Barre) ، الموروثة (على سبيل المثال ، ألم احمرار الدم الوراثي الناجم عن طفرات في SCN9A ، والتي تشفر قناة الصوديوم ذات الجهد الكهربائي Naالخامس1.7) والعوامل التي يسببها المخدرات [1].

الاعتلال العصبي - الأسباب وعوامل الخطر والأعراض

Despite the increasing knowledge of the etiology of neuropathic pain, this type of chronic pain is resistant to available analgesics in approximately 50% of patients [2, 10] and, therefore, is continuously a subject of considerable interest for physiologists, neurologists, medicinal chemists, pharmacologists and others searching for more effective treatment options for this debilitating condition.

The present review article is the first of two articles focused on chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN), which is one of the most common drug-induced neuropathies and is highly pharmacoresistant.


SY02.3

Interventions in WNT signaling stimulate cardiac regeneration

Maastricht University, Netherlands

Activation in WNT signaling has been identified in many cardiovascular diseases, but its potential implications for therapeutic intervention are only beginning to be understood. Several studies from different research groups have shown, however, that pharmacological inhibition of WNT signaling after myocardial infarction reduces scar size and improves cardiac function. A plausible explanation for this is the induction of newly formed cardiomyocytes in the border zone of the infarct. Given the importance of WNT signaling in the control cell differentiation and stem cell biology it is tempting to propose WNT inhibition as a mediator of cardiac regeneration.


Role of the stress response and the endocannabinoid system in Δ 9 -tetrahydrocannabinol (THC)-induced nausea

Dysregulation of the endocannabinoid (eCB) system by high doses of Δ 9 -tetrahydrocannabinol (THC) is hypothesized to generate a dysfunctional hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis contributing to cannabinoid hyperemesis syndrome (CHS).

Objectives and methods

Using the conditioned gaping model of nausea, we aimed to determine if pre-treatments that interfere with stress, or an anti-emetic drug, interfere with THC-induced nausea in male rats. The corticotropin-releasing hormone (CRH) antagonist, antalarmin, was given to inhibit the HPA axis during conditioning. Since eCBs inhibit stress, MJN110 (which elevates 2-arachidonylglycerol (2-AG)) and URB597 (which elevates anandamide (AEA)) were also tested. Propranolol (β-adrenergic antagonist) and WAY-100635 (5-HT1A antagonist) attenuate HPA activation by cannabinoids and, therefore, were assessed. In humans, CHS symptoms are not alleviated by anti-emetic drugs, such as ondansetron (5-HT3 antagonist) however, benzodiazepines are effective. Therefore, ondansetron and chlordiazepoxide were tested. To determine if HPA activation by THC is dose-dependent, corticosterone (CORT) was analyzed from serum of rats treated with 0.0, 0.5, or 10 mg/kg THC.

نتائج

Antalarmin (10 and 20 mg/kg), MJN110 (10 mg/kg), URB597 (0.3 mg/kg), propranolol (2.5 and 5 mg/kg), WAY-100635 (0.5 mg/kg), and chlordiazepoxide (5 mg/kg) interfered with THC-induced conditioned gaping, but the anti-emetic ondansetron (0.1 and 0.01 mg/kg) did not. THC produced significantly higher CORT levels at 10 mg/kg than at 0.0 and 0.5 mg/kg THC.

الاستنتاجات

Treatments that interfere with the stress response also inhibit THC-induced conditioned gaping, but a typical anti-emetic drug does not, supporting the hypothesis that THC-induced nausea, and CHS, is a result of a dysregulated stress response.


Term 1

Gen- definition, etiology, classification (primary and secondary dx, acute and chronic dx), pathophysiology, symptoms, complications, diagnosis, staging, tx goals, tx guidelines, non pharm tx ( lifestyle modification, diet, excersise,. Edu and psyc support), rx ( prevention, tx of acute and chronic disease).
CAUSE - drugs (rx and OTC), disease, lifestyle
GOALS OF THERAPY-tx the cause, relif of symptom, prevent progression & complication, and relapse or exacerbation

IV bag in mg/ml (ref %w/v = g/dl. )
PCA pump in ml/hr
dose of a drug in mg/kg/hr

postsynaptic ach increase CAMP and Ca inside the muscle cells and increase K inside cell by activating Na/K pump (ex SA node cells, BB). then release K from the cell due to high K conc. (repolarize).
M 2 receptor on heart is a Gi on postsynaptic, atropine inhibit inhibitory and thus stimulate HR.
when u give low dose atropine only bind to presynaptic Gi, no more inhibition and release too much ach. ach act on postsynaptic Gi cause inhibitory action. thus low heart rateNm receptor are ionic receptor opens calcium chanel

know resting and repolarization state.
No autoregulation in RF
low BV/perfusion (cause) → ↓ GFR (body try to conserve BV. but low GFR is not good, cause RF) → RAAS (hormonal compensation → ↑BV or edema with oligurea/ ↑BP or hypertension/ azotemia (result/symptom)lt/symptom)*.
hypotension is the cause of RF but hypertension is the result of RF. bodies natural method to deal/solve with the result/hypertension is PG. NSAID cause hypertension (aggravating the symptom/result. supposed to tx the symptom and reduce GFR).
ACEI help in step 2-4 but ↑BV/ BP is method to adapt or compensate which is lost by ACEI ( ACEI is used to tx symptom but it will aggravate the cause of AKI. it also increase K further aggrevate symptom. pt don't need it unless pt has high BP or microalbumin urea (goal Bp < 130/80 for +ve albuminuria. ACEI need a higher dose that that is needed for BPP*)

Na/K pump put K inside the cell. (know insulin release najeebyoutube and digoxin mechanism in muscle cell ftplectures hyperkalemia) the beta 2 agonist act on Na/K pump by downstream effect of cAMP and ca which activate pump.

HHM= Humoral Hypercalcemia of Malignancy
HHS= hyperglycemic, hyperosmolar syndrome. seen in DM. thus hyperkalemia
HH- hyporenin, hypoaldosterone disease seen in DM. thus hyperkalemia
exceesive tissue release of K in DM. high glucose (hyperosmolar) outside the cell and inside the blood (high K inside the cell than outside). glucose cause shink of cell and release water from the cell. which further increase the conc of K inside the cell higher.. release K form the cell due to conc change to even higher inside the cell. inulin put K back in to cell (high K inside the cell depoarise cell to release insulin. DM high K inside the cell leakout early and no release of insulin. or lack of insulin in DM).
aldosterone (adrenal gland) is responsible for K dumping. ACEI cause hypercalemia.

hyperkalemia due to increased intake, decreased output in RF or adrenal failure (aldosterone), excessive tissue release in DM or hemolysis or muscle death/necrosis or acidosis. other reasons are leukocytosis, thrombocytosis. distribution issue AIDS (ADME) acidosis (too much H+ in blood which goes inside the cell death. leak K out. on the cell Na K pump put K inside the cell), insulin deficeinecy, drugs -digitalis, succinyl choline and BB (Gs receptor activation cAMP high ca high thus acitate Na/K pump. BB donot activate this pump thus K stay outside the cell.)

Class 1 antiarrhythmics rx, rx for htn urgency
2 Beta blockers (nonselective βB, selctive β1B),
GAD rx, thiazide diuretic rx, adr of phenytoin, rx used for partial and generalized siezure.

labetolol, captopril, clonidine (lcc) for htn urgency
2 Beta blockers (nonselective βB- stppn, selctive β1B- baame),
(baame)- Beta 1 antagonist 2nd generation-atenolol, metoprolol, bisoprolol, esmolol, acebutolol

(stppn)- Beta 1 & 2 antagonist - 1st generation-propranolol, sotolol, timolol, nadolol, pindolol

BB with ISA activity- pindolol, penbutolol, acebutolol (ppa no propranolol). NOT recommended in IHD since it increase HR.
Alpha/beta agonist- epinephrine
Alpha/beta blockers- carvedilol, labetalol

thiazide (IMCH- HCTZ, chlorthalidone, indapamide, metolazone or zaroxolyn)

Light and MMoPPS- adr of phenytoin. lympadenopathy, induction of P450, gingival hyperplacia, hirsuitism, teratogenecity, ataxia, nystagmus, diplopia, megalobalstic anemia, malignant hyperthermia, o is empty, peripheral neuropathy, SJS, sedation.

partial seizures - lamb top gave funny carb.
Lamb (also for depression) top (also for migrain) gave (gabapentine) funny (phenytoin, Na or funny current MOA) carb (also for trigerminal neuralgia)

• SLUD- cholinergic ADR. Salivation, lacrymaiton, urination, defecation (increased GI motility)
• Anti SLUD ("dry, red, mad")- flushed skin, dry mouth, blurred vision, urinay retension, constipation, bloating, drowsiness, HA, suppression of lactation (not recommended for nursing mothers), high HR (anti SLUD)

• MUDPILES -Methanol, Uremia, Diabetic ketoacidosis, Propylene glycol, Isoniazid/Iron, Lactic Acidosis (anaerobic metabolism in sepsis), Ethylene glycol/ Ethanol,Salicylates /Starvation (catabolism of protein). - Metabolic acidosis with positive anion gap. catabolism of CHO, protein and fat cause/starvation Co2 raise. Seen in CKD. AKI (ATN) cause normal aniongap acidosis

Unstable atherosclerotic plaque rupture easily and starts the process of ACS. Plaque spews thrombogenic vasoactive substances by AAAA (Adherence, Activation, Aggregation of platelet and Activation cloting cascade) thus Thrombus formation (Platelets and fibrin attached to plaque)

• Indications for dialysis - Acute and chronically in ESRD, AEIOU.
- A - acidosis
- E - electrolyte abnormalities ( primary indication. high K, Mg)
- I - intoxications- Toxic Alcohols (Methanol, Ethylene glycol), Drugs (Lithium, Salicylates,Theophylline)
- O - volume overload ( primary indication. ultrafiltration)
- U - Uremia (not a primary indication)

Trimethoprim (TMP) is an antibiotic, It works by blocking folate metabolism via dihydrofolate reductase in some bacteria. given with With sulfamethoxazole TMP/SMX ( 1: 5 part. combination has synergic effect). Sulfamethoxazole, a sulfonamide, induces its therapeutic effects by interfering with the de novo (that is, from within the cell) synthesis of folate inside microbial organisms such as protozoa, fungi and bacteria. It does this by competing with p-aminobenzoic acid (PABA) in the biosynthesis of dihydrofolate.
The effects of trimethoprim causes a backlog of dihydrofolate (DHF) and this backlog can work against the inhibitory effect the drug has on tetrahydrofolate biosynthesis this is where the sulfamethoxazole comes in, its role is in depleting the excess DHF by preventing it from being synthesised in the first place
Trimethoprim serves as a competitive inhibitor of dihydrofolate reductase (DHFR), hence inhibiting the de novo synthesis of tetrahydrofolate, the biologically active form of folate. (triamcinolone is a steroid)

Tromethamine THAM or Tris (hydroxymethyl)aminomethane is an organic compound and contains a primary amine (not used in acidosis due to uremia (MUDPILES)- ammonia (basic) and urea (acidic) come form aminoacids/proteins), widely used as a component of buffer solutions, such as in TAE and TBE buffer, especially for solutions of nucleic acids, (toradol inj is ketorolac tromethamine). Tris is used to increase membrane permeability of cell membranes, used as alternative to sodium bicarbonate (IV, natural buffer by kidney) in the treatment of metabolic acidosis when pt has Na overlaod .

Triamterene (Dyrenium), Amiloride- Epithelial sodium channel blockers, *Potassium-sparing diuretics*, Spironolactone, Eplerenone - Aldosterone antagonists, Potassium-sparing diureticsPotassium-sparing diureticsloride- Epithelial sodium channel blockers, *Potassium-sparing diuretics*, Spironolactone, Eplerenone - Aldosterone antagonists, *Potassium-sparing diuretics*. Maxzide and Dyazide is combination of dyrenium with HCTZ. (triamcinolone is a steroid)

EPS (extrapyramidal side effects due to D2 receptor blockade resulting in involuntary motor acions)
EPSPs or excitatory post synaptic potential by AMPA glutamate receptor (neurone at the EPSP can reach threshold and generate its own AP spike).
IPSP inhibitory post synaptic potential by GABA receptors.

Acids and alcohol cause acidosis and can be removed by dialysis
Alcohol and NSAIDs inhibit mucus production and no more mucosal protection of GI cells.
Nondigestable sugars and alcohols used for tx of constipation are -lactulose, sorbitol, and mannitol

Sympathetic nervous system stimulation causes vasoconstriction of most blood vessels, including many of those in the skin, the digestive tract (constipation), and the kidneys.
cholenergic increase everything including motility and fluid except depression of heart rate.

• The "degree of relationship" describes the proportion of genes shared by two blood relatives. A person's first degree relative is a parent, sibling, or child. A first degree relative shares about half of their genes with the person. A second degree relative of a person is an uncle, aunt, nephew, niece, grandparent, grandchild or half- sibling. A second degree relative shares about one quarter of their genes with the person. A third degree relative of a person is a first cousin, great-grandparent or great-grandchild. A third degree relative shares one eighth of their genes with the person.

• Primary Prevention-Prevention of the development or progression of dx in a patient without clinical manifestations
• Secondary Prevention-Prevention of further cardiovascular events in a patient with a history of clinical manifestations of dx

A Disorder is any abnormality of function. Disorder is a disturbance of structure or function
or both due to a genetic or embryological failure in
development or as the result of exogenous factors,
such as certain chemical substances, injury, or disease.
It may be inborn or acquired. disorder cannot be cured.

A Disease is an illness with a recognizable set of signs and symptoms. Disease is an acquired
morbid change in any tissue or tissue of an organism,
or in an organism as a whole, of specific microorganismal
causation with characteristic symptoms.

A dromotropic agent is one which affects the conduction speed in the AV node, and subsequently the rate of electrical impulses in the heart. they often (but not always) inotropic and chronotropic. السابق. ach ( act on SA and AV node, but not on cardiac muscles, non DHP
Ionotrops -increase the force of cardiac muscle contraction through Ca

chronotrops increase HR through SA node. but CCB change heart rate through ca channels. Vasodilators like CCB and nitro cause reflex tachycardia through its action on the alpha.

Serum prolactin levelss* - transient increase, Within 15 min of seizure differentiates from pseudoseizure or psychogenic seizure (psychomotor activity), but not from syncope

Procalcitonin may be used to guide LOT in sepsis infections- a biomarker that increases in response to endotoxins and inflammatory cytokines released during systemic bacterial infections. calcitonin is a thyroid hormone regulating calcium level and used for tx of bone pain

Pamidronate (Aredia) - Analgesic effects in metastatic breast cancer & multiple myeloma and prevent bone fracture
Usual dose 60-90 mg iv q 3-4 weeks
Zoledronic acid (Zometa)- Analgesic effects & reduction of skeletal events shown in several tumor types, including breast, prostate, myeloma, lung
Usual dose 4 mg iv over at least 15 minutes q 3-4 weeks
Pamidronate, Zoledronic acid ADR: hypocalcemia, inj site reactions, osteonecrosis, renal toxicity
use- bone pain.

calcitonin- Palliation of bone pain from skeletal metastases. calcitonin is a thyroid hormone regulating calcium level
Nasal: 1 spray (200 IU) in nostril q day alternate nostrils daily
ADR- minimal nausea, hypocalcemia

Priapism is a potentially painful medical condition in which the erect penis does not return to its flaccid state, despite the absence of both physical and psychological stimulation, within four hours. Priapism is considered a medical emergency, which should receive proper treatment by a qualified medical practitioner.
Erection by ACH vs ejaculation NE. Erectile dysfunction is - inability to erect.

Arteries carry oxygenated blood (with the exception of the pulmonary artery and umbilical artery). Anatomy Thick, elastic muscle layer. Disease artherogenesis- myocardial ischemia. Thickest layer Tunica media. Location Deeper in the body

Veins carry deoxygenated blood. Thin, elastic smooth muscle layer with semilunar valves that prevent the blood from flowing in the opposite direction. dx of vein is DVT. thickest layer-Tunica adventitia. seen Closer to the skin.

general correction BS rule for long/fast acting insulin-1 unit of insulin (fast or long acting) lowers BG, (FBS and Pre-PBS) by 30 mg/dL
general ICR or intented carbohydrate rule- 1 unit of (fast acting) insulin per 15 gm of CHO

• DASH- (Dietary Approaches to Stop Hypertension). DASH diet ( lots fruits and vegies, whole grain and low fat. 60% CHO, 30% fat, 10% protein /day, fiber -10-25 gm/day, 20% in low fat, 5-6 % saturated fat and in TPN 4% essential fA )
Dietary Fiber Sources - goal in tx of constipation is 20-25gm.
• GFR < 60 mL/min/1.73 m2. Avoid high protein intake (> 1.3 g/kg/day) in ↑ risk of CKD progression ( RF kidney cannot remove nitrogen waste formed from protein)
- GFR < 30 mL/min unless ↑ risk for malnutrition as in dialysis (loose nitrogen waste or protein. so take protein) or elderly , Low-protein diet 0.8 g/kg/day
• In chronic pancreatitis Decrease fat intake 0.5 g/kg/day
• For TPN Protein: 1.5 g/kg/day ssential and Nonessential amino acids (approx. 50% ratio of each)
• PATIENT ACUITY total calorie or harris benedict eqn
o - Acute Care: 25 - 30 Total Kcals/Kg
o - Critical Care: < 25 Total Kcals/Kg
• Non-protein Kcals: = total cal- protein calerie. NPC:N ratio method. 125: 1
Dextrose 65 - 85% of kcals
Lipids 15 - 35% of kcals. 4% calorie must be form EFA
• Fluid: 25 mL/kg/day (1 kcal/mL or 1 oz/kg/day)

• Splanchnic circulation from aeorta to gut (except gut) include hepatic artery, celiac artery (and artery to stomach, spleen, pancreas) and mesenteric artery (intestinal and pancrease Artery). celicac and mesentic vein join to form portal vein. portal vein and hepatic artery (thus the whole gut or splanchnic circulation) join to go back to venecava.
Hepatic portal triad (is an area at the liver named after its triangular shape and its three major components: the hepatic artery (from splanchnic artery), the hepatic portal vein, and the hepatic ducts, or bile ducts)

Distribution of CO (5 l of blood the body)- lung get 100% (pulmonary circulation). 20% of CO goes to kidney, muscle, brain and whole GIT (splanchnic circulation. from there 5% to liver). 5 % to heart, bone and skin

TIPS- it is a surgical procedure to bypass liver by connecting portal vein to systemic hepatic vein.

Common Bile Duct-carries pancreatic fluid and bile from liver and gall baldder to duodenum. it has digestive enzymes and bile salts (emulsify fat), and can erode protective mucus in the intestine and increase ph of the small intesinal secretions. The sphincter of Oddi is a muscular valve that controls the flow of digestive juices (bile and pancreatic juice) through ducts from the liver and pancreas into the first part of the small intestine

enterohepatic circulation - process by which bile is reabsorbed in the small intestine (94%) and returned to the liver via the portal vein in order to be reused. Common bile duct secrete bile to intestine.

Blood containing medications = first pass metabolism Modify medications (prodrug to active, vise versa, affect BA) prior to entering circulation ( blood from the intestine reaches liver before reaching systemic circulation)

Enteric nervous system (ENS, a part of ANS or vagal nerves) in GI tractt* (parts are mucosa, submucosa, muscle, and advetecia) organized into 2 connected networks of neurons:
o The myenteric plexus -Responsible for motor control of longitudinal and circular muscle layers GIT through Ach and NO. (mesentric artery supply blood to intestine and part of portal vein ref slide 1 set 14 cirrhosis)
o The submucosal plexus -Regulates secretion, fluid transport and vascular flow though 5 HT.
o Numerous neurotransmitters the most important are ACh, 5-HT, DA

four main tissues in the body - epithelium, muscle (sk mus., smooth mus, cardiac mus.), connective tissue (bone, cartilage, blood and adipose tissue) and nervous tissue.
Collagen type I is found in Bواحد, collagen type 2 is found in Carاثنينlage, type 3 all over the body, type Four under the floor (basement membrane of lungs and glomorulous.)

• Smooth muscle - blood vessel, artery and veins. These are involuntary muscles unlike sk. Muscle. Cardiac muscle is a sk. Muscle but it is involuntary muscle (AP is different).

tendons help muscle tissue to bind to bones. muscle cell is called myofiber. its bundled together inside facicle (a connective tissue). bundle of facicle is seen inside the muscle tissue called epimycium.
outer membrane of the muscle cell (myofiber) is called sarcolemma. myofibrils are tubes with in the muscle cells with strations of protein actin and myocin (myofibrils has lots of ساركومير repetition. inside sarcomere protein called actin and myocin for contraction).
All muscle cells produce (ATP) molecules to power the movement of the myosin heads. Muscles have a short-term store of energy in the form of creatine phosphate which is generated from ATP and can regenerate ATP when needed with creatine kinase. Muscles also keep a storage form of glucose in the form of glcogen for sustained, powerful contractions. (glucose metabolized anaerobically in a process called glycolysis to produce and pyruvate or lactate anaerobic conditions thus ATP). fat in the Muscle cells are used for energy during aerobic exercise which take longer to produce the ATP. Cardiac muscle on the other hand, can readily consume any of the three macronutrients (protein, glucose and fat) aerobically without a 'warm up' period and always extracts the maximum ATP yield from any molecule involved.
during strong reps cells compensate by hypertrophy of the sarcoplasmic or myofibril (myofiber is muscle cell). in the sarcoplasmic hypertrophy body try to make more more space inside the sarcoplam to store glycogen to keep up with the exercise, thus hypertrophy (bigger) of the cell with out increasing the no. of cells. myofibril hypertrophy body increase the no. of cells to compensate for the need of energy during exercise. in cardiac hypertrophy, cardiac muscles are constantly contracting and relaxing, normally there is compensatory hypertrophy but when the compensation not happening, cardiac muscles increased the size and become thick and cardiomyopathy. result in decreased size of blood holding chambers and increased pressure.

perfusion is blood flow. low perfusion cause ischemia and infraction (necrosis) and, hypoxia. one of the reason is low central perfusion (CO) or local tissue perfusion ( the volume that reaches the tissue. vessels are not patent ( think or leaky capillary), clot). blood thinners help with local perfusion if u have clot, lipid lower drugs, vasodilators.

tissue injury/inflamation تم الاصلاح by regenartion or fibrosis (well in epithelial and connective tissue. poor in muscle and nerve tissue). 1st step of repair process in skin is vascular change like vasodilation, fluid leak into the space of tissue along with inflammatory substance and fibrinogen (clotting occure due to stasis of blood due to loss of fluid) then cellular events of inflammation occurs at the end tissue repaired and replaced by fibous tissue or scar tissue.

ref Nervous system -CNS, PNS ANS, sensory, motor and somatic nerves, (voluntary and involuntary nerves and muscles so AP generation is different in nerves, muscles and cardiac muscles) cranial (vagal nerve and trigerminal nerves) and cervical nerves, interneuron or connector neurons. cranial and spinal nerves from brain and spinal cord origin, so CNS. but can be a part of peripheral nervous system and ANS. السابق. parasypathetic supply is by vagus nerve and sympathetic supply by splanchnic nerves.

• Enteric nervous system (ENS) or intrinsic nervous system - A division of the ANS whose component neurons lie within the walls of the digestive organs (GIT) (esophagus, stomach, intestines, pancreas, gall bladder and pancreato-biliary ducts). The enteric nervous system contains entire nerve circuits for digestive organ control, and can function autonomously. ENS is now usually referred to as separate from the autonomic nervous system since it has its own independent reflex activity.

• Enteric neuron- A neuron whose cell body is in a ganglion within the wall of the digestive tract, biliary system or pancreas. Most enteric neurons make connections with other enteric neurons or with gastrointestinal tissues, such as its muscle coats, intrinsic blood vessels and glands.
• Myenteric plexus- A plexus of small groups of nerve cells (ganglia) and connecting nerve fibre bundles that lies between the longitudinal and circular muscle layers of the gut wall and forms a continuous network from the upper esophagus to the internal anal sphincter.
• Submucosal plexus- A plexus of small ganglia and connecting nerve fibre bundles that lies within the submucosal layer, between the external musculature and the mucosa of the small and large intestines, forming a continuous network from the duodenum to the internal
anal sphincter.

Intrinsic means Of or relating to the essential nature of a thing inherent. in Anatomy Situated within or belonging solely to the organ or body part on which it acts. Used of certain nerves and muscles. ENS is intrinsic and can act with out ANS control as well.

CNS is developed from neural tube in embryo. it develop to spinal cord and brain (fore brain, mid brain and hind brain). in adult brain, hind brain develop to cerebellum (muscle coordination) and جذع الدماغ (relay information between periphery and higher brain center). brain stem has 3 areas - mid brain (carries higher brain functions), ponds and medulla oblangata. Fore brain develop to 2 cerebral hemispheres and inter-brain along with limbic system, basal ganglia, and ventricle (filled with CSF). inter-brain has 4 areas thalamus (relay station), hypothalamus (HPA axis -hypothalamus -pituitary adrenal ), epithalamus and mamilary bodies. interbrain maintain homeostasis. cerebrum has higher functions and has 4 lobes - frontal lobs, temporal, occipital, parital lobes. Prefrontal cortex/ PFC -involved in complex cognitive functions, decision making, expression of personality and appropriate social behavior.

جذع الدماغ provides the main motor and sensory innervation to the face and neck via 10 of 12 pair of cranial nerves. وهذا يشمل cortico-spinal tract (motor), the posterior column-medial lemniscus pathway (fine touch, vibration sensation, and proprioception), and the spinothalamic tract (pain, temperature, itch, and crude touch). ال raphe nuclei are nuclei found in the brain stem and release السيروتونين to the rest of the brain.
ال midbrain consists of:
1.Periaqueductal gray PAG: with neurons involved in the pain desensitization pathway with lots of opioid receptors. Neurons synapse here and, when stimulated, cause activation of neurons in the nucleus raphe magnus, which then project down into the posterior grey column of the spinal cord and prevent pain sensation transmission.
2. Oculomotor nerve nucleus or 3rd cranial nerve nucleus.
3. Trochlear nerve nucleus or 4th cranial عصب.
4. Red nucleus: motor nucleus that sends a descending tract to the lower motor neurons.
5. Substantia nigra pars compacta: uses dopamine as its neurotransmitter and is involved in both motor function and emotion. Its dysfunction is implicated in Parkinson's disease.
6. Central tegmental tract:this is a pathway by which many tracts project up to the cortex and down to the spinal cord.
7. Ventral tegmental area VTA: A dopaminergic nucleus in midbrain, deals with reward pathway of dependence
8. Tail of VTA: A GABAergic nucleus
9. Reticular formation: large area. it contains lower motor neurons, is involved in the pain desensitization pathway, is involved in the arousal and consciousness systems, and contains the locus coeruleus (with NE for fright or flight response) involved with physiological responses to stress, GAD and panic.

Limbic system (reward system) لديها amygdala (emotions/fear-sexual and social behavior) and hippocampus (short term memory and traumatic memory in PD ) involved with depression, and anxiety disorders. amygdala connect with PFC, hippocampus, hypothalamus, Neucleus accumbuens (in basal ganglia, and its called pleasure center, causing habits) and insuli. limbic system and PFC has lots of serotonin and NE neurons (but reward/pleasure NT is dopamine and pathway start at VTA in midbrain and connect with PFC, striatum & Neucleus accumbuens in basal ganglia (dopamine) and limbic system). Neurtrophins are protein that help with neural growth or neuroplasticity and is low in كآبة.

basal ganglia (or basal nuclei) comprise multiple subcortical nuclei, situated in forebrain regulate movement . basal ganglia parts are Straitum [the dorsal striatum (caudate nucleus and putamen), ventral striatum (nucleus accumbens and olfactory tubercle)], globus pallidus, ventral pallidum, substantia nigra (lots of dopamine), and subthalamic nucleus. muscle movements are regulated by direct and indirect pathway, striato nigral pathway. nucleus accumbens (habits formed with out conscious/ pleasure center) و PFC(concious planning planning).) has lots of dopamine and cause reward.* basal ganglia has GABA, glutamate, dopamine and Ach.

Direct pathway or stimulatory pathway of basal ganglia- cortex-stratum -thalamus loop back to cortex:
motor Cortex get stimulated or with movements (stimulates release glutamate)Striatum (inhibits, due to release GABA and substane P) → globus pallidus internal"SNr-GPi" complex (less inhibition of thalamus. normally release GABA, but since its doble _ve action on movement, no GABA release and stimulate thalamus. but at rest too much GABA inhibit thalamus) → Thalamus (stimulates. release glutamate) → Cortex (stimulates) → Muscles, etc. → (hyperkineticyperkinetic* state)

indirect pathway or inhibitory pathway with an (extra loop) of basal ganglia- cortex- straitum - hypothalamus- thalamus and loop back to cortex:
Cortex (stimulates though الغلوتامات) → Striatum (inhibits due to GABA release) → globus pallidus external GPe ( GABA neuron. less inhibition of STN due to doble inhibition) → subthalamic nucleus STN (stimulates. no more inhibition and release its normal glutamate) →globus pallidus internal "SN-GPi" complex (stimulates to release normal GABA. inhibits thalamus) → Thalamus (is stimulating less or no more release of glutamate due to GABA inhibition) → Cortex (is stimulating less) → Muscles, etc. → (hypokinetic

Straito nigral pathway from substantia nigra is the kick starter for movement through dopamine. it gets the impulse from the cortex. nigra should stimulate the the direct pathway thus increase movement (through D1 stimulaory receptors just like glutamate form the thalamus) and inhibit indirect pathway thus less inhibitory movement (throgh D2 inhibitory receptor unlike glutamate from the thalamus in the indirect pathway due to change in net potetintal). In the presence of dopamine, D2-receptors in the basal ganglia inhibit these GABAergic neurons, which reduces the indirect pathways inhibitory effect (preventing full inhibition of movement). Through these mechanisms the body is able to maintain balance between excitation and inhibition of motion. Lack of balance in this delicate system leads to pathologies such as Parkinson's disease. Parkinson's disease involves the loss of dopamine which means the direct pathway is less able to function (so no movement is initiated by Straito nigral pathway) and the indirect pathway is in overdrive (causing too much inhibition of movement by Straito nigral pathway).

Remember direct pathway get stimulation from cortex (glutamate) and substantia nigra (stimulatory D1 dopamine) at the straitum and thus activated since net potential is stimulatoy. But in the indirect pathway get glutaminergic stimulation from the cortex and inhibitory dopamine (D2) from the substantia nigra and the net potential determine indirect pathway effect. Ach has exact opposite actions of dopamin in direct and indirect pathway of muscle movements (skeletal muslce end plates stimulated by Ach).

when PNS sense الم, signal not always goes up to brain. sometimes spinal cord sent messages to motor neurons to fix it. عبر reflex arc. 5 steps pain signaling are 1. مستقبلات on the periphery senses the stimuli, 2. sensory neurone transmit the signal to CNS, 3. intergration of signal in spinal cord, 4. motor neuron sent directions back to the site of stimuli, 5. المستجيب cells respond by contracting or secreting. each kind of sensory receptors responds to different stimuli, thermoreceptor, mechanoreceptors, chemoreceptors (responds to chemical stimuli), photoreceptors (responds to pressure), nociceptors (only for pain). inter-neurons* are used to sent messages from spinal cord to Brain.

NE and adrenalin cause energy, fright or flight response. lot in locus coeruleus من الدماغ المتوسط.
Ach in basal ganglia (basal ganglia also have dopamine, gaba and glutamate).
dopamine is reward/ euphoria/ pleasure/sex pleasure/ social activity/ food/appetite NT. seen in VTA of midbrain, basal ganglia (striatum, Neucleus accumbuens). reward pathway is limibic system with NE and SE. relay station is the thalamus.
السيروتونين is (pleasure NT like dopamine) for mood/anxiety, pain, appitite, sleep (serotonin melatonin balance), sex (sex issue when its high). serotonin receptor found in CNS, GIT, platelet (5-HT2A- cause platelet agreegation) . serotonin seen in raphe nuclei found in the brain stem and in limbic system. amygdala (emotions/fear-sexual and social behavior) in limbic system.
endorphine are inhibitoy and help with coping pain.
الغلوتامات is imp in memory formation, long term potentiation and long term inhibition. (ketamine are blockers).
GABA is inhibitory neurotransmitter.

Drugs used to increase (or reduce) the effect of monoamine may be used to treat patients with psychiatric disorders, including depression, anxiety, and schizophrenia, mania

mania or bipolar has high NE in synapse, but MDD low NE/SE. when antidepressants are used for tx of bipolar depression, rx should be combined with mood stabliser. انفصام فى الشخصية has high dopamine use neurleptics to tx. 5HT2 serotonin receptor antagonist are atypical antispychotics and trazodone.

in anxiety -GAD and PD- NE & ANS are hypersensitive & overreacts to various stimuli. Give rx that decrease LC firing (BDZs, SSRIs, SNRIs). 5 HT/serotonin is excess in raphe nuclei of brain due to Dysfunction of serotonin receptor subtypes 5HT1A. (depression has deficiency in serotonin and NE and rx to tx raise the serotonin levels). increased SE activity decreases (is not going to worsen pathophysiology) NE activity in the LC (SSRIs, SNRIs).
GABA is an inhibitory neurotransmitter. Give agonist rx to decreased anxiety & cause sedation or to treat somatic and autonomic symptoms but not phsychologic symptoms. only antidepresents are used in PD tx (no antipsychotic).

OCD and PTSD are both associated with reduced levels of serotonin and severe anxiety. OCD associated Abnormalities dopamine transmission in: Orbitofrontal cortex, Basal ganglia, Thalamus. PTSD Abnormal and constant (not turned off) Flight or flight response, HPA axis is suppressed due to Lower cortisol levels
Abnormal NE, SE and glutamate levels.

الصرع has too much الغلوتامات and long term potenciation of glutamate receptors. and low IPSP or GABA.

في parkinsonism imbalance with high ACH and low dopa). Dementia of Alzheimer type (neurodegerative disease, loss of synapse. low Ach and glutamate.). tx of dementia with Cholinesterase inhibitors such as donepezil (Aricept. aripitrazole- abilify anti psychotic, Aprepitant (Emend) and antimetic), Rivastigmine (Exelon), Galantamine (Razadyne),
N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor blockers such as memantine (nemenda)

amygdala responsible for emotions, sex and social behavior.
serotonin receptors are functionally redundant so action depends on target nerve. serotonin is a pleasure NT (like dopamine) for mood, pain, appitite, sleep. serotonin 5HT2 cause anxiety, sex problem and sleep issue (imbalance with melatonin). serotonin receptors
5-HT1A is inhibitory (buspiron anxiolytic is agonist), 5-HT1B- D (Triptan ex sumatriptan for migrain & is agonist),
5-HT2A receptor (Trazodone, mirtazepine antidepressant, atypical anti-psychotic, cloxapine and cyproheptadine for the serotonin syndrome tx, are antagonist),
5-HT3 cause emesis (reglan, ondansetron antiemetic is antagonist. reglan is dopamine antagonist),
5-HT4 (cisapride a gastrokinetic agent is agonist),
5-HT5, 5-HT6 ,5-HT7

LSD (a psychedelic) is nonselective 5-HT receptor agonist.

( 5-HT1 (inhibitory) cause antianxiety so agonist ex buspirone is used as an anxiolytic 5-HT2 (exicitatory) cause sleep problem, anxiety, sexual problem. so antagonist like trazone used as a antidepresent with no sexual problem, and for sleep. remember depression is due to low 5HT, NE, dopa. unless it block reuptake (presynaptic blok) or degradation enzyme, conc of NT (pathophysiology) in the synaptic junction is not going to increase eventhough it block the receptor (no NT comming from presynaptic neuron, whats the point of blocking the receptor). high serotonin in the synapse cause sexual problem (think of SSRI)
sleep and pain (low dose and effect in 1 week when compaired with std use of antidepresent), antidepresent action take 6 weeks due to receptor downregulation. OCD need high dose than std antidepresent action.

serotonin is a pleasure NT (like dopamine) for mood, pain, appitite, sleep (serotonin melatonin balance). and is funcunctioanally redundant so action depends on target nerve. smoothmuscle receptor vasoconstriction, endothelial receptor vasodilation. serotonin receptor found in CNS, GIT, platelet (5-HT2A- cause platelet agreegation) . 5-HT1is inhibitory and cause vasoconstiction.

amphitamine and coccain are dopamine agonist. caffine affects dopamine (pleasure NT or reward).
atypical antipsychotics are 5 HT2 antagonist. but too much dopamine in psychosis pathophysiology. like depakeote (DR), bupropion (IR) also SR and SL avilable)
plant based narcotics are opium (Heroin), cocca, cannabis.
Opium and alcohol are CNS depressants while, amphetamine and cocca are stimulant, cannabis (less stimulant and some depressant action.

rx that cause serotonin syndrome- cyclobenzaprine has TCA str. zyvox MAOI str. cocain and amphetamine block dopamine reuptake and MAOI increase synaptic dopamine and NE. opioids (meperidine/demerol, tramadol, fentanyl (short half life so not much of a probem), NMDA blocker (dextromethorphan, ketamine),


شاهد الفيديو: هل هناك فرق بين مضادات الاكتئاب الستة التي تنتمي إلى مجموعة مثبطات استرداد السيروتونين الانتقائية (كانون الثاني 2022).